综述：转录应激下的核仁组织

这篇综述深入探讨了核仁在转录应激（如Pol I/II抑制）下的动态重组机制，重点阐述了核仁帽（nucleolar caps）、核仁项链（nucleolar necklaces）和CITIs等特殊结构的形成过程及其与rDNA不稳定性、癌症治疗的关联。文章系统梳理了ATM/ATR-TCOF1-MRN通路介导的核仁DNA损伤响应（n-DDR），为靶向核仁应激的肿瘤治疗策略提供了分子层面的理论依据。

　　

核仁作为无膜结构的核内重要区室，其组织核心是位于近端着丝粒染色体短臂上的核仁组织区（NORs）。人类基因组含有约300-400个rDNA重复单元，每个单元包含编码47S pre-rRNA的转录区和富含调控元件的基因间间隔区（IGS）。通过液体-液相分离（LLPS）机制，核仁形成纤维中心（FC）、致密纤维组分（DFC）和颗粒组分（GC）的三层结构，分别承担rRNA转录、加工和核糖体组装功能。

当细胞遭遇转录应激时，核仁会发生显著重组。Pol I抑制剂（如AMD、CX-5461）诱导FC/DFC组分向核仁外围迁移形成核仁帽结构，该过程由TCOF1蛋白的相分离特性驱动。有趣的是，低浓度处理时这种重组可不伴随DNA损伤响应。而Pol II抑制剂（如α-amanitin）则通过干扰snoRNA合成或破坏IGS区R-loop平衡，导致GC组分解离并形成核仁项链或新型冷凝物CITIs——后者由SFPQ/NONO等RNA结合蛋白与pre-rRNA结合形成，可能促进染色体易位。

在rDNA双链断裂（DSB）情况下，核仁会启动独特的DNA损伤响应（n-DDR）通路：ATM磷酸化TCOF1后招募MRN复合物（MRE11-RAD50-NBS1）和TOPBP1，进而激活ATR并沉默Pol I转录。这种响应常伴随核仁帽形成，其中富集HR修复因子（RAD51/BRCA1等）。值得注意的是，rDNA修复存在细胞周期依赖性：NHEJ是G1期主要修复方式，而HR修复在S/G2期通过核仁帽进行，但可能造成rDNA拷贝数变异。

rDNA不稳定性与肿瘤发生密切相关。癌基因激活或抑癌基因缺失导致的复制应激、过度转录及修复缺陷均可引发rDNA重排。临床前研究显示，Pol I抑制剂CX-5461已获FDA快速通道资格用于乳腺癌治疗，而CDK7/9抑制剂等Pol II靶向药物也进入临床试验。然而这些药物可能通过CITIs诱导突变，提示需要更深入理解核仁应激响应机制以优化治疗策略。

核仁作为细胞应激感知枢纽，其重组过程与基因组稳定性、肿瘤治疗响应密切相关。未来研究需进一步阐明：1）不同应激源诱导核仁重组的特异性机制；2）核仁帽/项链的生物学功能；3）rDNA修复的精确调控网络。这些发现将为开发靶向核仁应激的精准抗癌方案提供新思路。