肿瘤微环境中内皮-间质转化通过GM-CSF/STAT3/c-MYC轴促进前列腺癌神经内分泌分化的机制研究

这篇研究揭示了前列腺癌微环境中的关键机制：抗雄激素治疗通过诱导肿瘤细胞分泌IL-1β/TGF-β2驱动内皮-间质转化(EndoMT)，EndoMT化内皮细胞分泌GM-CSF通过CSF2RA受体激活STAT3/c-MYC信号通路，促进前列腺癌细胞获得神经内分泌(NE)表型。该发现为治疗诱导性神经内分泌前列腺癌(t-NEPC)提供了新的治疗靶点。

　　

内皮-间质转化在肿瘤微环境中的关键作用

研究团队首次系统揭示了内皮细胞通过EndoMT过程促进前列腺癌神经内分泌分化的完整分子机制。在雄激素剥夺条件下，前列腺癌细胞通过分泌IL-1β和TGF-β₂诱导血管内皮细胞发生EndoMT，这一过程伴随着CD31表达下降和αSMA表达上升等典型间质化特征。

GM-CSF的核心调控机制

转录组分析发现EndoMT化的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)显著上调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF/CSF2)表达。通过单克隆抗体mavrilimumab阻断GM-CSF受体α亚基(CSF2RA)或siRNA敲低CSF2RA，均可有效抑制LNCaP细胞的神经内分泌标志物表达，证实该通路的必要性。

STAT3/c-MYC信号轴激活

机制研究表明，GM-CSF通过受体激活STAT3酪氨酸705位点磷酸化，进而上调原癌基因c-MYC表达。这一信号级联反应导致神经内分泌标志物如嗜铬粒蛋白A(CgA/CHGA)和FOXA2表达升高，同时抑制雄激素受体(AR)和前列腺特异性抗原(PSA)表达。

临床治疗的"双刃剑"效应

研究发现抗雄药物恩杂鲁胺会促进LNCaP细胞分泌IL-1β和TGF-β₂，形成"肿瘤细胞-内皮细胞"的正反馈循环。这种微环境重塑解释了为何新型内分泌治疗虽能有效抑制AR信号，却可能加速治疗相关性神经内分泌前列腺癌(t-NEPC)的发生。

临床样本的验证发现

在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者组织样本中，免疫荧光证实CD31阳性内皮细胞与CgA阳性肿瘤细胞存在空间共定位(Pearson相关系数0.47)，为临床相关性提供了证据。

转化医学意义

该研究不仅阐明EndoMT-GM-CSF-STAT3-c-MYC轴是前列腺癌谱系可塑性的关键驱动因素，更为重要的是提出了靶向微环境的新型治疗策略：通过抑制EndoMT过程或阻断GM-CSF信号通路，可能预防或逆转治疗诱导的神经内分泌分化。