单细胞转录组解析硬纤维瘤中成纤维细胞异质性及神经细胞在肿瘤微环境中的关键作用

这篇研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)首次揭示了硬纤维瘤(DF)中成纤维细胞的异质性特征，鉴定出LAMP5+ SULF1+亚型与肿瘤骨化相关，发现ADAM12和CREB3L1可作为特异性标志物和转录因子(TF)，并阐明COL11A1+神经细胞(NEU)通过调控细胞外基质(ECM)维持促纤维化微环境，为DF靶向治疗提供新方向。

　　

细胞图谱解析硬纤维瘤的分子特征

硬纤维瘤(DF)作为一种具有高复发率的难治性肿瘤，其细胞特征长期未被阐明。最新研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，首次绘制了DF的完整细胞图谱，并与瘢痕疙瘩成纤维细胞(KF)和正常成纤维细胞(NF)进行对比分析，揭示了DF独特的细胞组成和分子特征。

成纤维细胞异质性图谱

研究在73,488个细胞中鉴定出11种细胞类型，其中间充质成纤维细胞(Fib)在DF中显著扩增。通过拟时序分析发现，这些细胞可分为三个分化状态：状态1细胞主导KF和NF，而DF主要由状态2和状态3细胞构成。特别值得注意的是，状态3细胞高表达LAMP5和SULF1，基因富集分析(GSEA)显示其与胶原代谢和骨化过程密切相关，这可能是导致DF坚硬特性的关键因素。

特异性标志物的发现

通过多组学交叉分析，研究鉴定出ADAM12是DF的特异性标志物，其在间充质成纤维细胞中特异性高表达。同时发现转录因子CREB3L1的活性在DF中显著增强，且与ADAM12表达呈正相关。免疫组化(IHC)验证显示，这两个分子在22例DF患者中的表达水平显著高于42例正常瘢痕组织。

神经细胞的微环境调控

细胞通讯分析揭示神经细胞(NEU)在DF微环境中发挥核心作用。其中COL11A1⁺神经细胞亚群特异性扩增，这些细胞高表达细胞外基质(ECM)相关基因，通过分泌胶原等成分维持促纤维化微环境。值得注意的是，增殖性COL11A1⁺神经细胞在DF中显著增加，免疫荧光证实其共表达神经标志物S100B和增殖标志物MKI67。

治疗靶点的临床意义

该研究不仅首次系统阐述了DF中成纤维细胞的异质性特征，还提出了ADAM12可能作为血清标志物的潜在价值。CREB3L1作为新发现的转录因子，与ADAM12共同构成了DF的特异性分子特征。此外，LAMP5⁺SULF1⁺成纤维细胞亚群和COL11A1⁺神经细胞的发现，为开发针对DF微环境的靶向治疗方案提供了全新思路。

这些发现不仅深化了对DF发病机制的理解，更为临床诊断和治疗提供了多个潜在干预靶点。特别是针对不同分化状态成纤维细胞的精准干预，以及调控神经细胞-成纤维细胞互作的策略，可能成为未来提高DF治疗效果的关键突破口。