立体选择性合成大麻二酚及其非天然对映体：抗焦虑样特性与记忆交互作用的评估

这篇研究通过立体选择性合成策略，成功制备了大麻二酚(CBD)及其非天然对映体(ent-CBD)，并利用PM-DAT行为学模型揭示了ent-CBD在老年雄性小鼠中显著的抗焦虑样效应(20 mg kg?1)，且不损害长时程记忆形成。研究创新性地采用CSA催化的Friedel-Crafts反应作为关键步骤，为开发新型神经调节药物提供了重要依据。

　　

立体选择性合成与结构表征

研究团队以(R)-(-)-香芹酮和(S)-(+)-香芹酮为起始原料，通过三步反应构建关键中间体异胡椒烯醇(9a,b)的顺反混合物。创新性地采用10-樟脑磺酸(CSA)催化的Friedel-Crafts反应，实现了与橄榄醇(8)的高度非对映选择性偶联，分别以34%和31%收率获得CBD及其对映体。值得注意的是，该路线成功避免了THC(2)和双烷基化副产物(14a,b)的生成，但异常CBD(abn-CBD,13)的生成仍因区域选择性限制无法完全规避。

药理机制与靶点探索

大麻素的作用机制与内源性大麻素系统(ECS)密切相关，特别是CB1（主要分布于中枢神经系统）和CB2（富集于外周神经系统）受体。与天然CBD不同，ent-CBD展现出独特的受体结合特性，其与5-HT_1A受体的相互作用可能是产生差异药理活性的关键。研究特别关注了GABA能系统在CA1海马区中的调控作用，这为理解其对记忆功能的影响提供了神经生物学基础。

行为药理学发现

采用改良版高架十字迷宫辨别回避任务(PM-DAT)模型，研究发现：

1. 年龄依赖性效应：20 mg kg^?1 ent-CBD在老年小鼠(15-18月龄)中表现出与地西泮相当的抗焦虑活性，但在青年组(3-6月龄)未达显著水平。

2. 记忆保护特性：所有剂量(3-20 mg kg^?1)的CBD和ent-CBD均未损害长时程辨别回避记忆，这与传统苯二氮?类药物形成鲜明对比。

3. 运动活性调节：高剂量ent-CBD显著增强青年小鼠探索行为，而老年组未见明显影响，提示年龄相关的药效动力学差异。

转化医学意义

该研究首次系统比较了CBD对映体的神经行为学差异，为开发无认知副作用的新型抗焦虑药物提供了候选分子。特别是ent-CBD在老年个体中的独特效应，为老龄化相关的焦虑障碍治疗开辟了新思路。未来需进一步开展毒理学研究和脑区特异性分子机制解析，以推动其向临床转化。

方法学创新与局限

研究建立的CSA催化体系具有金属游离、条件温和等优势，但产物收率仍有提升空间。行为学实验虽严格控制性别变量(仅用雄性小鼠)，但未能涵盖性别差异研究，后续需补充雌性动物实验数据以完善评价体系。