可降解3D注射型氨基酸水凝胶递送免疫佐剂R837增强结肠癌免疫治疗的研究

本文推荐一种基于可降解3D注射型氨基酸水凝胶（Gel）的新型药物递送系统，通过皮下注射负载Toll样受体7（TLR7）激动剂R837的水凝胶（R837@Gel），实现R837的缓释并增强PD-1免疫治疗效果。研究表明，R837@Gel能显著促进CD4+/CD8+ T细胞应答（p?

摘要

研究开发了一种可降解3D注射型氨基酸水凝胶（Gel）作为免疫佐剂R837的递送载体（R837@Gel），通过皮下注射形成凝胶状支架，利用氨基酸分解实现R837的缓释。实验证实，R837@Gel显著增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞免疫应答，并与PD-1抑制剂协同抑制结肠癌（CRC）进展，同时具备良好的生物相容性和降解性。

材料与方法

2.1 材料与动物

使用Fmoc-Phe和Phe₂在脂肪酶（PFL）催化下形成Fmoc-Phe₃水凝胶，负载R837后通过皮下注射至BALB/c小鼠结肠癌模型。

2.2 R837@Gel制备

将R837与Fmoc-Phe/Phe₂前体混合，加入PFL催化凝胶化，形成可注射的R837@Gel。

2.3 表征分析

动态光散射显示R837@Gel粒径为741.9 nm，扫描电镜（SEM）证实其三维网络结构。流变学测试表明凝胶在1小时内达到稳定黏度（2500 mPa/s）。

结果

3.1 凝胶特性

R837@Gel通过疏水相互作用实现药物包封，傅里叶红外光谱（FTIR）显示1636 cm^?1（C=O）和3310 cm^?1（N-H）特征峰，证实肽键形成。

3.2 降解与释放

体外10天内完全降解，体内8天降解。Cy5.5标记显示R837@Gel组荧光信号持续6天，而游离R83724小时内代谢。

3.3 安全性

Transwell共培养实验表明，R837@Gel组细胞死亡率显著低于游离R837（p?

3.5 治疗效果

R837@Gel+PD-1组肿瘤体积抑制最显著（p?

3.6 免疫调控

流式细胞术检测到成熟树突细胞（CD86⁺/MHC-II⁺）比例升高（p?+ T细胞浸润增加3倍。

讨论

该研究创新性地利用氨基酸水凝胶的酶降解特性实现R837的局部缓释，克服了其半衰期短（<3小时）和系统毒性问题。与PD-1联用可通过激活TLR7通路促进DC成熟和T细胞交叉提呈，为CRC免疫治疗提供可转化的皮下给药方案。未来需在原位模型中进一步验证其靶向性。