FDA批准药物靶向脓肿分枝杆菌水杨酸合成酶的药物重定位策略：以铁摄取干扰为突破点的抗感染新途径

这篇研究通过计算机虚拟筛选和体外实验验证，创新性地将FDA已批准药物（如fostamatinib、esomeprazole和hydroxystilbamidine）重定位为脓肿分枝杆菌（Mab）水杨酸合成酶（SaS）的竞争性抑制剂，靶向铁摄取关键通路。该策略突破传统抗生素研发瓶颈，为治疗非结核分枝杆菌（NTM）感染提供高效低毒的"抗毒力"（anti-virulence）方案，尤其适用于囊性纤维化（CF）等易感人群。

　　

ABSTRACT

非结核分枝杆菌（NTM）已成为免疫缺陷人群肺部感染的重要病原体，其中脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus, Mab）因对现有抗生素的广泛耐药性备受关注。铁代谢作为其关键毒力因子，通过水杨酸合成酶（SaS）催化的分枝杆菌素（mycobactin）生物合成途径实现，该靶点因人类基因组中缺失而具有高度特异性。研究采用"靶点导向"的药物重定位策略，通过计算机虚拟筛选3个FDA药物数据库，结合分子力学/广义波恩表面积（MM-GBSA）能量计算，从3400个化合物中锁定11个潜在抑制剂。

Results and Discussion

基于Mab-SaS晶体结构（PDB ID: 8QIJ）的分子对接显示，fostamatinib的磷酸基与Arg407形成离子键，hydroxystilbamidine通过盐桥与催化残基Glu254结合，esomeprazole则与Gly272/Thr273形成氢键网络。体外酶活实验证实三者均为竞争性抑制剂，K_i值分别为11.7±0.7 μM、5.4±0.5 μM和3.7±0.4 μM。分子动力学（MD）模拟显示药物结合使蛋白RMSD波动降低40%，显著稳定酶结构。值得注意的是，hydroxystilbamidine在缺铁条件下对耻垢分枝杆菌（M. smegmatis）的MIC达250 μM，展现潜在抗菌活性。

Experimentals

采用Schr?dinger 2025-1套件的OPLS_2005力场进行200 ns分子动力学模拟，酶活检测使用荧光法（Ex. λ=305 nm, Em. λ=410 nm）。为排除假阳性干扰，实验特别加入牛血清白蛋白（BSA）和Triton X-100验证抑制剂特异性。

Conclusions

该研究突破性地将抗风湿药（fostamatinib）、质子泵抑制剂（esomeprazole）和抗真菌药（hydroxystilbamidine）重定位为抗NTM候选药物。这种靶向铁摄取的非杀菌策略可避免选择压力，为开发抗耐药菌感染提供新范式。研究获得意大利Cariplo基金会和囊性纤维化研究基金会支持，其"计算机预测-体外验证"的研究框架为加速抗菌药物开发提供模板。