新型磺酰胺-1,2,3-三唑杂化物的合成与生物活性评价：多靶点抗癌、抗氧化及胆碱酯酶抑制研究

本文系统报道了8种新型磺酰胺-1,2,3-三唑杂化物的设计合成，通过FT-IR、NMR等技术表征结构，并综合评价其抗氧化（DPPH•/ABTS•+）、抗癌（PC3/Caco-2）及胆碱酯酶抑制（AChE/BuChE）活性。化合物13对前列腺癌细胞（PC3）的抑制效果媲美5-FU，化合物9对BuChE的选择性（SI=7.30）显著优于标准药物加兰他敏。ADMET预测显示该系列化合物具有良好成药性，分子对接揭示了关键活性位点相互作用，为多靶点药物开发提供新思路。

　　

引言

癌症和神经退行性疾病是当代重大健康挑战。本研究通过理性设计将磺酰胺与1,2,3-三唑结构单元杂化，构建了8种新型化合物（6-13），旨在开发兼具抗癌、抗氧化和胆碱酯酶抑制活性的多靶点药物。

实验方法

化合物通过点击化学合成：4-碘苯磺酰氯（1）与甲胺反应生成中间体（2），再与炔丙溴缩合得关键中间体（3），最后与芳基叠氮化物（5a-h）通过Cu(I)催化环加成反应构建目标杂化物。结构经FT-IR（如化合物11在1450 cm^-1出现三唑特征峰）、¹H/¹³C NMR（如化合物11的N-CH₃单峰δ=2.85 ppm）确认。

生物活性评价

抗氧化活性
在DPPH•清除实验中，含甲氧基的化合物13（IC₅₀=5.73 μg/mL）活性接近抗坏血酸（4.78 μg/mL），优于BHT（7.95 μg/mL）。ABTS•⁺实验中，对甲苯基化合物6（IC₅₀=9.85 μg/mL）表现最佳。结构-活性关系（SAR）显示：供电子基（如-OCH₃）增强活性，强吸电子基（-NO₂）降低活性。

胆碱酯酶抑制
硝基取代的化合物8对AChE抑制最强（IC₅₀=5.14 μM），氟代化合物9对BuChE抑制达1.35 μM且选择性指数（SI）达7.30。动力学研究表明：化合物10通过竞争性抑制AChE（K_i=0.19 μM），而化合物9通过混合型抑制BuChE。关键残基如Trp86、Tyr337的π-π堆积和氢键（如化合物8与Phe295的S=O…H-N）是活性主因。

抗癌活性
化合物13对PC3细胞（IC₅₀=4.48 μM）活性与5-FU相当，且选择性指数（SI=6.4）更优。针对Caco-2细胞，含氟化合物9（IC₅₀=15.08 μM）效果突出。值得注意的是，大体积取代基（如化合物11的异丙基）可提高癌细胞选择性。

计算化学研究

ADMET预测
所有化合物符合Lipinski五规则（MW<500，LogP<5）。Boiled-egg模型显示仅化合物6能穿透血脑屏障（BBB）。毒性预测提示化合物8可能具有AMES致突变性，但全系列hERG抑制风险较低。

分子对接
化合物8与AChE的结合能（-10.3 kcal/mol）优于加兰他敏（-9.1 kcal/mol），其硝基与Gly448的C=O…H-N氢键及碘原子的疏水作用显著。关键药效团包括：三唑环（π-π作用）、磺酰胺（氢键供体）和芳环（疏水口袋填充）。

结论

该研究成功开发出具有多靶点活性的杂化分子：化合物13为抗癌先导物（PC3 IC₅₀≈5-FU），化合物9是高效BuChE抑制剂（SI>7），化合物8展现双重胆碱酯酶抑制。其优势在于：① 三唑环提供代谢稳定性；② 磺酰胺增强靶标结合；③ 结构修饰可调控选择性。这些发现为阿尔茨海默病和癌症的联合治疗提供了新分子实体。