基因匹配疗法与非基因匹配疗法的真实世界疗效比较：基于日本癌症基因组医学的整合数据分析

本研究通过整合日本癌症基因组与先进治疗中心（C-CAT）数据库和医疗质量指标（QI）数据集，首次在真实世界环境中系统评估了基因匹配疗法（GMT）对晚期实体瘤患者的生存获益。研究纳入1162例接受全面基因组分析（CGP）的患者，发现尽管37.2%患者存在可靶向突变，仅8.3%接受GMT。关键发现显示GMT组与非GMT组的中位2年总生存期（OS）无显著差异（19.0 vs 19.7个月，HR=0.87，p=0.53），这一结果与临床试验结论形成鲜明对比，为精准医学的临床应用提供了重要循证依据。

　　

ABSTRACT

日本国家癌症中心医院开展的前瞻性研究揭示了癌症精准医学实践中的关键矛盾：虽然全面基因组分析（CGP）能识别37.2%患者的可靶向突变，但仅8.3%最终接受基因匹配疗法（GMT）。通过创新性整合癌症基因组数据库（C-CAT）与医疗质量指标（QI）数据集，研究团队建立了覆盖1162例晚期实体瘤患者的真实世界队列。令人意外的是，GMT组与非GMT组的中位2年总生存期（OS）未显示统计学差异（19.0 vs 19.7个月），这一发现对当前基于临床试验的精准医学范式提出了重要挑战。

1 Introduction

癌症基因组医学近年来快速发展，国际项目如AACR-GENIE和NCI-MATCH已证实分子靶向治疗的潜力。日本自2019年将CGP纳入医保后，建立了全球最大的临床基因组数据库之一C-CAT。然而临床实践中存在显著"基因组-治疗鸿沟"——尽管检测到40%-90%的可靶向突变，实际用药率仅10%-25%。本研究通过整合C-CAT的基因组数据与QI的治疗记录数据，首次实现GMT与非GMT疗效的真实世界对比。

2 Materials and Methods

研究纳入2019-2021年在国立癌症中心医院（NCCH）确诊并接受CGP检测的1162例患者。采用靶向试验模拟（target trial emulation）方法，设定治疗起始时间为"时间零点"，通过逆概率加权（IPW）调整基线差异。主要终点为2年OS，次要终点包括不同治疗线数和癌种亚组的生存差异。

3 Results

3.1 Patient Selection

在432例检出可靶向突变的患者中，221例（51.2%）因临床决策或患者偏好未接受GMT。GMT组最常用药物为帕博利珠单抗（40%）和奥拉帕尼（17.8%），而非GMT组以替吉奥（13%）为主。

3.3 Comparison Between the GMT and Non-GMT Groups

IPW调整后的生存分析显示，两组OS曲线几乎重叠（HR 0.87, 95%CI 0.56-1.35）。值得注意的是，在罕见癌症亚组中，GMT组预后反而显著差于非GMT组（HR 1.70, p=0.04），这可能反映罕见癌症靶向药物研发的滞后性。

4 Discussion

这项研究揭示了四个关键启示：

1. 时点定义差异：相比临床试验常以检测时间为起点，本研究以治疗起始为Time0，避免了" immortal time bias"；

2. 癌种异质性：NCCH收治患者中近半为罕见癌症，其靶向治疗方案成熟度远低于常见癌种；

3. CGP检测时机：日本医保要求患者需耗尽标准治疗后才进行CGP，导致多数患者（43%）在≥2线治疗后才检测；

4. 选择偏倚：仅纳入可接受后续治疗的患者，可能高估两组生存获益。

研究创新性地证实了医疗索赔数据（DPC）补充基因组数据库的可行性，为建立更完善的真实世界证据体系提供了范式。未来需要扩大多中心合作，进一步厘清GMT在不同临床场景中的价值，特别是优化CGP检测时机与罕见癌症靶向治疗策略。