机器学习驱动的生物标志物与病理组学特征在前列腺癌预后预测中的创新应用与临床价值

这篇研究通过整合多中心转录组数据和数字化病理图像，创新性地构建了转移相关预后风险评分（MAPRS）和前列腺癌病理组学评分（PSpc）。采用五种机器学习算法（LASSO/RSF/SVM-RFE/Boruta/XGBoost）筛选出关键生物标志物DENND4B和PTTG1，结合十种机器学习框架定量肿瘤形态异质性。研究发现MAPRS与较差的无复发生存期（RFS）显著相关，并能预测对PARP抑制剂/多西他赛等治疗的敏感性，其与PSpc联合模型在预测根治性前列腺切除术（RP）患者预后方面优于传统工具，为前列腺癌精准诊疗提供了新型数字化解决方案。

　　

机器学习驱动的前列腺癌预后预测新范式

ABSTRACT

研究针对根治性前列腺切除术（RP）后复发和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的临床挑战，通过多组学整合分析开辟了前列腺癌预后预测的新路径。采用TCGA、MSKCC等四大数据库的转录组数据，结合机器学习算法筛选出关键生物标志物DENND4B和PTTG1，构建的转移相关预后风险评分（MAPRS）在预测无复发生存期（RFS）方面展现出0.536-0.924的AUC值。数字化病理分析则通过CellProfiler提取393个形态特征，XGBoost和随机生存森林（RSF）算法构建的病理组学评分（PSpc）有效量化了肿瘤异质性。

Material and Methods

研究整合了五个微阵列数据集和三个单细胞RNA测序数据集，通过差异表达基因分析和稳健秩聚合（RRA）鉴定出89个关键基因。采用五种机器学习算法交叉验证，最终锁定DENND4B和PTTG1作为核心生物标志物。广州医科大学附属第一医院的210例回顾性队列中，通过全切片扫描系统获取H&E和免疫组化图像，QuPath软件实现上皮细胞自动分类，建立MAPRS_IHC = 2.432×log₂(H-score_DENND4B) + 2.709×log₂(H-score_PTTG1)的计算模型。

Results

分子机制层面，高MAPRS组呈现显著基因组特征：

• 肿瘤突变负荷（TMB）增加，BRCA2和CDK12突变率分别达16%和14%

• 免疫微环境分析显示CD8⁺T细胞和M2巨噬细胞浸润增加

• 药物敏感性预测提示对奥拉帕利（IC₅₀降低37%）和多西他赛响应更佳

病理组学特征中，颗粒度特征Granularity_6_OrigGray被确认为高危预测因子。联合模型使3年RFS预测AUC提升至0.848，较传统EAU风险分层提高26.9%。值得注意的是，MAPRS在预测ADT疗效方面表现突出，进展患者MAPRS水平较稳定患者高2.3倍（p<0.001）。

Discussion

研究首次证实PTTG1通过IL6/STAT3通路促进去势抵抗形成，而DENND4B作为新发现的生物标志物与转移密切相关。创新性地将病理组学特征与分子标志物结合，解决了传统Gleason评分主观性强的问题。虽然存在中国人群晚期病例偏多的局限性，但研究为前列腺癌精准治疗提供了可量化的决策工具，特别是对PARP抑制剂适用人群的筛选具有重要临床意义。

该成果的临床应用价值体现在：

1）仅需2个生物标志物检测即可完成风险评估

2）数字化病理分析降低人工判读变异

3）预测模型可整合至现有电子病历系统

未来研究将着重探索DENND4B的具体作用机制，并开展多中心前瞻性验证。