新型TRPA1拮抗剂BI 1839100的药理学、安全性及药代动力学首次人体研究：一项随机安慰剂对照平行组试验

本研究首次在健康男性受试者中评估了高选择性TRPA1（瞬时受体电位锚蛋白1）拮抗剂BI 1839100的临床转化价值。通过AITC（异硫氰酸烯丙酯）皮肤激发模型证实其剂量依赖性抑制皮肤血流（DBF）增加的药效学（PD）活性，单次给药40-300 mg范围内呈现线性药代动力学（PK）特征，且安全性良好。该研究为TRPA1靶点在疼痛、皮肤病及呼吸系统疾病等领域的应用提供了关键临床前至临床阶段的转化证据。

　　

引言

TRPA1作为瞬时受体电位通道超家族成员，在感觉神经元和成纤维细胞中高表达，参与疼痛感知、血管舒张及免疫细胞募集等生理过程。其与特应性皮炎、哮喘等疾病的关联使其成为热门药物靶点。BI 1839100作为新型小分子TRPA1拮抗剂，临床前研究显示其可抑制AITC诱导的HEK293细胞Ca²⁺内流（IC₅₀ 92 nM）和小鼠耳部水肿（IC₅₀ 4 nM），为临床转化奠定基础。

方法学创新

研究采用两阶段设计：

1. 单次剂量递增（SAD）：10个队列（n=80）评估0.5-300 mg剂量安全性及PK；
2. 药效学部分：32名受试者接受40/120 mg BI 1839100或安慰剂，通过AITC皮肤激发前后DBF变化（激光散斑对比成像LSCI测定）评估靶点占有率。

核心发现

安全性：300 mg内未见严重不良事件（SAE），头痛（11.3%）和疲劳（13.8%）为主要不良反应。
PK特征：C_max和AUC_0-∞在40-300 mg呈剂量比例增长（t_1/2 2.8-4.5 h），但尿排泄分数随剂量升高而降低。
PD验证：120 mg剂量组使AITC诱导的DBF增幅降低67%（p<0.01），血管反应面积缩小23.8 cm²，证实TRPA1靶向抑制效应。

转化意义

该研究创新性结合HEK293细胞模型、小鼠在体实验与人体AITC激发试验，首次系统验证BI 1839100的临床可行性。尽管观察到PK/PD部分脱节现象（最大抑制率67% vs 体外预测100%），提示AITC可能通过TRPV1等旁路激活血管反应，但结果仍支持该化合物在疼痛和炎症性疾病中的开发潜力。

局限与展望

仅测试两剂量组未能完全揭示量效关系，未来需扩展多剂量研究和女性受试者数据。研究建立的AITC激发模型为同类药物临床评估提供了标准化工具。