Modakafusp Alfa在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的群体药代动力学及药效动力学模型研究：从剂量优化到临床转化

（编辑推荐）本研究通过群体PK/PD建模揭示了新型CD38靶向干扰素融合蛋白Modakafusp Alfa在RRMM患者中的非线性药代特征，创新性采用Michaelis-Menten-ADA结合模型解析免疫原性影响，证实固定剂量给药的合理性，为Project Optimus框架下的肿瘤免疫治疗剂量选择提供范式。

　　

ABSTRACT

Modakafusp alfa（TAK-573）作为首创新药，将人源化抗CD38 IgG4抗体与减毒干扰素α2b（IFNα2b）融合，通过靶向性增强先天免疫激活。这项针对96例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的I/II期研究，采用创新建模策略解析其复杂药代动力学特征。

方法学突破

研究团队突破性地构建了包含ADA结合的Michaelis-Menten近似模型：

1. 非线性消除机制：同时存在线性清除（CL 0.0553 L/day）和饱和性V_max途径（4.77 nmol/h），K_M值1.26 nM提示CD38介导的靶向清除占主导

2. 动态ADA建模：将ADA滴度转化为总受体池浓度R_tot,ADA，并建立k_off,ADA随滴度变化的指数衰减关系（k_dec=0.0275）

3. 体重影响：仅中央室分布容积（V_c）与体重显著相关（幂指数0.509），支持固定剂量转换

肿瘤负荷动态建模

采用Claret肿瘤生长抑制模型解析M蛋白动力学：

• 基线M蛋白（MP₀）与血清白蛋白负相关（ALB₀系数-2.74）

• 最大杀伤速率k_kill,max达0.816 week^-1，但会随时间产生耐药（k_r=0.0568 week^-1）

• EC₅₀为447 ng/mL，驱动因素优选未结合药物浓度

临床转化价值

模拟分析揭示：

• 固定剂量120mg/240mg（等效1.5/3mg/kg@80kg）的暴露量变异度与体重给药相当

• ADA阳性患者出现特征性C_max降低（图S4），但240mg剂量组预测ORR仍达54%（95%CI 47.1%-60.9%）

• 3.0mg/kg剂量未出现剂量限制毒性（DLT），而6.0mg/kg组出现3级输注反应

范式创新

该研究开创性地：

1. 通过TMDD-ADA联合模型量化免疫原性影响

2. 证实干扰素靶向递送可改善治疗窗（传统IFNα治疗指数狭窄）

3. 建立首个CD38-IFNα融合蛋白的PK/PD框架，为同类药物开发提供模板

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）