新生儿及儿科患者头发中治疗性阿片类药物的检测与剂量相关性研究

这篇研究通过LC-MS/MS技术分析了118例儿科患者（中位年龄50天）头发中的阿片类药物浓度，首次建立了芬太尼、舒芬太尼等合成阿片及其代谢物（如β-羟基芬太尼、去甲舒芬太尼）在儿童头发中的检测阈值（LLOQ 0.1-1 pg/mg），揭示了药物剂量与头发浓度的显著相关性（Spearman r=0.512），为临床监测和法医鉴定提供了关键数据。

　　

ABSTRACT

法医头发分析是评估儿童及新生儿阿片类药物暴露的重要工具。本研究采用非干预性设计，收集苏黎世大学儿童医院118例儿科患者（中位年龄50天）的头发样本，通过已验证的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法检测治疗性阿片类药物（芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、吗啡、美沙酮和氢吗啡酮）及其代谢物。方法灵敏度高（LLOQ 0.1-1 pg/mg），多数分析物首次在该群体头发中被检出。研究发现头发中药物浓度与给药剂量显著相关，且代谢物比值（如β-羟基芬太尼/芬太尼）与成人数据相似，为区分主动摄入与污染提供了法医学依据。

1 Introduction

阿片类药物在医疗镇痛与公共健康风险中具有双重角色。头发分析因其非侵入性和长检测窗口（数月甚至数年）成为理想监测手段，但儿童头发多孔结构易导致外源性物质扩散，现有数据稀缺且依赖不准确的自我报告。本研究旨在填补这一空白，通过临床严格监控下的给药数据，建立儿科头发中阿片类药物的浓度范围、代谢物比值及剂量相关性。

2 Material and Methods

2.1 研究设计

单中心非干预性研究，经瑞士伦理委员会批准（2022-01693），注册于ClinicalTrial.gov（NCT05740657）。

2.2 样本收集

纳入≤13岁接受阿片类治疗的PICU患者，记录体重、给药总量（μg/kgBW）及最后一次给药时间。头发样本（中位重量1.99 mg）采集后采用“一锅法”提取，避免洗涤步骤以减少样本损失。

2.5 校准与质量控制

使用两组校准溶液（0.2-2000 ng/mL），LLOQ为0.1-1 pg/mg。QC样本偏差和RSD分别控制在±30%和≤30%。

2.6 仪器分析

Shimadzu UFLC系统与Sciex QTRAP 7500联用，F5色谱柱（100 mm×2.1 mm），流动相为含1 mM甲酸铵的0.1%甲酸水溶液/乙腈，梯度洗脱（3%-95%乙腈）。MRM模式检测，离子源温度500°C。

3 Results and Discussion

3.3 真实样本检测

芬太尼（99%检出率，中位浓度4.03 pg/mg）、吗啡（98%，27.4 pg/mg）和美沙酮（100%，46.5 pg/mg）浓度最高。瑞芬太尼因血浆半衰期极短（数分钟）仅20%检出，其代谢物瑞芬太尼酸未检出。

3.9 剂量-浓度相关性

芬太尼（r=0.512, p<0.0001）和吗啡（r=0.410, p<0.0001）呈显著正相关，舒芬太尼和美沙酮趋势未达显著性。

3.10 代谢物比值

β-羟基芬太尼/芬太尼比值（中位0.09）与剂量相关性最强（r=0.776），优于去甲芬太尼（0.10）。4-ANPP（中位0.01）可能作为非法芬太尼合成的标志物。去甲舒芬太尼（中位比值0.28）首次在头发中定量。

4 Conclusion

本研究首次系统建立儿科头发中阿片类药物的浓度范围及代谢特征，证实头发分析可反映药物暴露程度。β-羟基芬太尼比值和剂量相关性数据为法医鉴别提供新依据。未来需扩大样本量以探索更多协变量影响。