衰老与病毒进化削弱针对泛冠状病毒T细胞表位iCope的免疫防御机制研究

这篇突破性研究揭示了衰老和SARS-CoV-2突变对泛冠状病毒保守表位iCope（SFIEDLLFNKVTLAD）免疫应答的双重损害。研究发现老年人iCope特异性CD4+ T细胞数量减少、TCR谱系变窄且功能受损，疫苗接种无法改善这种缺陷；而S819-826关键区域突变会进一步削弱T细胞反应。该研究为开发针对老年人群的泛冠状病毒疫苗提供了关键靶点。

　　

衰老与病毒进化对泛冠状病毒免疫表位的协同影响

ABSTRACT

免疫逃逸突变会削弱针对SARS-CoV-2的免疫力。研究人员深入研究了年龄、突变和同源/异源疫苗接种方案对泛冠状病毒特异性T细胞表位iCope的影响。在老年人中，数量和质量均下降的iCope反应性CD4⁺ T细胞（具有狭窄的TCR谱系）无法通过疫苗接种增强，且会进一步受到突变的损害。相比之下，泛冠状病毒反应性体液免疫仅受突变影响，与年龄无关。

1 Introduction

COVID-19严重程度受多种因素影响，其中年龄尤为关键。虽然第一代疫苗对武汉野生型SARS-CoV-2有效，但老年人疫苗效果有限的问题仍然存在。SARS-CoV-2快速进化产生的变异株（VOC）具有更强的传播能力和免疫逃逸特性。研究表明，特异性记忆T细胞因其广泛的表位覆盖范围，可能对高度突变的变异株仍保持反应性，包括针对保守的泛冠状病毒表位的反应。

2 Results

2.1 iCope序列在SARS-CoV-2变异株中高度保守

分析全球1080万条刺突蛋白序列发现，iCope序列（S816-830）的突变率显著低于其他区域，特别是受体结合域（RBD）。从Alpha到Omicron（包括BA1-5亚型）的所有VOC均未出现iCope突变。与地方性冠状病毒（NL63、229E等）比较显示，S816、E819等6个氨基酸位点高度保守。

2.2 S819-826氨基酸是iCope特异性T细胞反应的关键

在44%的年轻未暴露 donors 中检测到强烈的WT-iCope反应。研究发现9/15的iCope突变会影响T细胞反应性，其中S819-826区域最为关键。COVID-19康复者体内的iCope反应性CD4⁺ T细胞丰度并未显著增加。MHC II类/肽结合预测分析证实，E819F、D820N等突变会显著损害抗iCope反应。

2.3 疫苗接种可增强年轻人但非老年人的iCope免疫

同源BNT162b2疫苗接种后，年轻 donors 的iCope反应性T细胞显著增加，而老年 donors（>60岁）的反应水平仅与未暴露的年轻人相当。不同疫苗接种方案（同源/异源）对T细胞反应性的影响相似，但年龄差异始终存在。

2.4 年龄影响iCope T细胞质量但不影响B细胞反应

通过CD3表达水平评估发现，iCope特异性T细胞的TCR亲和力在aa819-823和825-826区域突变时显著降低。老年人接种疫苗后扩增的高亲和力iCope特异性T细胞克隆较少，且保留的细胞分泌TNF-α和IFN-γ能力下降。相比之下，抗iCope抗体水平在感染和疫苗接种后增加，且年轻与老年 donors 无显著差异。

2.5 老年人iCope T细胞反应减弱与TCR谱系变薄相关

单细胞RNA测序显示，老年人iCope反应性CD4⁺ T细胞的TCR多样性降低，表现为少数克隆的富集。未发现衰老、耗竭或失能特征，但观察到细胞毒性CD4⁺ T细胞群体的扩增。这种变化可能是由于"最佳匹配"克隆的逐渐丢失所致。

3 Discussion

该研究揭示了老年人对SARS-CoV-2及其变异株长期免疫保护的关键缺陷。即使在第三次疫苗接种后，老年人的iCope特异性T细胞反应仍存在质和量的不足。研究建议，开发针对呼吸道局部泛冠状病毒反应性免疫细胞的疫苗策略，可能是实现长期免疫保护的关键，特别是对老年人群体。

这项研究为理解年龄相关的免疫衰退机制提供了新见解，并为开发针对保守表位的泛冠状病毒疫苗奠定了重要基础。研究强调，在老年人中，组织驻留记忆T细胞可能是对抗SARS-CoV-2及其变异株的最后防线。