综述：溶瘤腺病毒对癌症治疗的免疫学影响：临床见解

这篇综述深入探讨了工程化溶瘤腺病毒（OAds）在癌症治疗中的双重机制：选择性肿瘤细胞裂解和诱导强效抗肿瘤免疫应答。文章系统回顾了临床研究中OAds（携带或不携带转基因）通过直接溶瘤作用（如凋亡、坏死性凋亡、自噬）和激活先天/适应性免疫（如DC成熟、T细胞 priming）重塑肿瘤微环境（TME）的证据，特别强调其与免疫检查点抑制剂（ICIs）的协同潜力。作者指出，OAds能将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，但需平衡病毒复制动力学与免疫激活的时效性。

　　

溶瘤腺病毒诱导的肿瘤免疫

当溶瘤腺病毒（OAds）感染肿瘤细胞后，会通过多种死亡机制（包括自噬、凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡）裂解细胞，释放损伤相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）和肿瘤相关抗原（TAAs）。这些信号分子招募先天免疫细胞并激活树突状细胞（DCs），后者迁移至淋巴结启动T细胞应答。活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）随后浸润肿瘤，将免疫学"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，并可能形成记忆T细胞提供长期保护。

腺病毒激活的先天免疫应答

OAds诱导的肿瘤细胞死亡伴随高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、钙网蛋白等警报素的释放，以及I型干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和趋化因子CXCL10的分泌。这些分子促进M1型巨噬细胞极化，增强自然杀伤（NK）细胞活性，并通过Toll样受体（TLR）激活DCs。值得注意的是，临床数据显示OAds能显著增加肿瘤中CD56⁺ NK细胞和CD68⁺巨噬细胞的浸润。

腺病毒激活的适应性免疫应答

TAAs和病毒抗原被DCs提呈后，触发CD4⁺辅助T细胞和CD8⁺ CTLs的扩增。活化的CTLs通过穿孔素-颗粒酶途径杀伤肿瘤细胞，而Th1细胞分泌的IFN-γ等细胞因子进一步放大免疫应答。动物模型证实，T细胞耗竭会显著削弱OAds疗效，证实适应性免疫的核心地位。尽管抗病毒免疫可能限制病毒扩散，但临床观察发现预先存在的免疫力并不完全阻碍治疗效果。

临床试验中的免疫学影响

非武装型OAds如DNX-2401在胶质母细胞瘤试验中显示出持久的Th1反应和TIM-3⁺细胞减少，而携带GM-CSF转基因的ONCOS-102能显著提升PD-L1表达和CD8⁺T细胞浸润。值得注意的是，携带CD40L/4-1BBL的LOAd703在胰腺癌中诱导了CD8⁺效应记忆T细胞的系统性增加。

未来挑战与方向

当前OAds面临体内持久性短（通常4-6周）、中和抗体（NAbs）限制系统给药等问题。RGD修饰的病毒衣壳可部分逃逸抗Ad5中和，而间充质干细胞递送策略能改善肿瘤靶向性。优化与ICIs的序贯组合、开发新型转基因（如PH20透明质酸酶）以及探索局部给药（如腹腔灌注）将成为突破方向。临床数据表明，持续免疫浸润与长期生存显著相关，这为个性化联合治疗提供了理论依据。