法国ALS人群中SOD1和C9orf72基因变异流行率及临床特征：GENIALS研究揭示遗传筛查与精准治疗新路径

这篇研究通过多中心队列GENIALS（NCT04819555）系统分析了法国1000例ALS（肌萎缩侧索硬化症）患者的SOD1和C9orf72变异谱，证实C9orf72 G4C2重复扩增（7.6%）和SOD1变异（1.6%）在散发性ALS（sALS）中占比超50%，强调诊断时全面基因检测对早期应用SOD1反义寡核苷酸（ASO）疗法的必要性。研究首次报道SOD1患者疾病进展减速的独特表型，并揭示C9orf72携带者更早发病（中位61岁）和快速进展趋势（ALSFRS-R斜率0.84点/月），为ALS精准分型提供关键证据。

　　

引言

肌萎缩侧索硬化症（ALS）作为累及上下运动神经元的致死性疾病，遗传因素在家族性（fALS）和散发性（sALS）病例中均起核心作用。法国罕见病网络FILSLAN于2021年推荐对所有ALS患者诊断时进行SOD1变异和C9orf72六核苷酸重复扩增（HRE）系统筛查，旨在为符合条件者提供SOD1靶向治疗药物tofersen。GENIALS研究由此启动，纳入22个中心1000例新发ALS患者，通过12个月随访揭示法国人群遗传特征与临床异质性。

方法与人群特征

研究采用前瞻性设计，收集患者流行病学、家族史、神经学数据及基因状态。ALS诊断依据Airlie House标准，疾病进展通过ALSFRS-R斜率分为慢（<0.3点/月）、中（0.3-0.8）、快（>0.8）三组。结果显示：8.2%患者有运动神经元病家族史，其中50%SOD1和51%C9orf72携带者为sALS，颠覆传统遗传认知。

SOD1变异谱与表型

1.6%患者携带15种SOD1变异（含内含子C358-10T>G），分布于全部5个外显子。ACMG分类显示86.7%为致病/可能致病（4-5类）。表型特点包括：

• 晚发倾向：中位发病年龄66岁，女性bulbar起病者超80岁（如G142A和hetD91A变异）

• 进展动态：随访期间ALSFRS-R斜率从P0期0.59降至P2期0.40，呈现独特减速模式

• 呼吸受累：P29R和G73S变异患者早期出现呼吸功能损害（FVC中位61.5%）

• 治疗窗口：9例sALS患者因筛查获益，占SOD1阳性人群的56%

C9orf72扩增特征

7.6%患者检出G4C2>30重复，基因型以2/>30为主（43/74例）。该群体呈现：

• 早发快进展：中位发病年龄61岁，ALSFRS-R斜率达0.84点/月，51%为快速进展型

• 认知共病：17.1%合并额颞叶痴呆（FTLD），显著高于非扩增群体

• 区域偏好：47%以bulbar起病，与非扩增组（28%）形成对比

基因型-生存关联

非SOD1/C9orf72群体中，携带至少一个C9orf72双重复等位基因（如2-2、2-5）者中位生存期缩短4个月（19 vs 23.5月，p=0.007），提示该基因型或为独立预后因素。

临床启示

研究证实法国ALS人群SOD1变异率低但异质性强，支持基因检测需覆盖非编码区。C9orf72扩增者的快速进展特征呼吁强化早期呼吸支持。随着ASO疗法发展，筛查范围已扩展至34个ALS相关基因，但SOD1和C9orf72仍为首轮检测靶点。该成果为国际ALS精准医疗实践提供了重要地域数据，尤其揭示sALS患者遗传筛查的临床价值。