综述：自身抗原选择B细胞——B细胞选择与功能的新视角

这篇综述挑战了传统观点，提出自身反应性B细胞（Bsup）通过识别胶原蛋白II型（COL2）等自身抗原被正向选择，兼具免疫调节功能。其核心在于揭示B细胞耐受的双重性：既参与类风湿关节炎（RA）等自身免疫病，又通过激活调节性T细胞（Tregs）维持稳态，为精准免疫治疗提供新靶点。

　　

1 自身识别的悖论

免疫系统在多细胞生物中维持组织稳态的能力源于自我识别，但这一机制如同双刃剑：自身反应性既是免疫调节的基础，又可能诱发自身免疫病。胸腺和骨髓作为中枢耐受器官，分别通过髓质胸腺上皮细胞（mTECs）和骨髓基质细胞呈递自身抗原。以II型胶原（COL2）为例，其在胸腺中以非糖基化形式被呈递，而关节软骨中的COL2为糖基化形态，导致部分COL2特异性T细胞逃逸阴性选择。这种“不完美”的耐受机制反而为免疫系统保留了识别修饰自身抗原的潜力。

2 B细胞选择：超越阴性选择

传统理论认为骨髓通过克隆删除、失能或受体编辑清除自身反应性B细胞。然而研究发现，成人骨髓来源的B2细胞中约20%保留自身反应性，提示正向选择的存在。C1特异性Bsup细胞的发现颠覆认知：这类细胞通过弱亲和力识别COL2的C1三螺旋表位（COL2_259-273），不仅未被删除，还能在关节炎模型中抑制炎症。其机制依赖于直接抗原呈递激活COL2特异性Tregs，而非依赖IL-10分泌。

3 健康个体的自身反应性B2细胞

从RA患者关节克隆的C1-Bsup细胞展现出双重命运：在疾病初期通过呈递COL2表位激活Tregs发挥抑制作用；但在效应期可能分化为致病性浆细胞。这种表型转换受BCR信号强度调控——强信号驱动B1细胞选择，而适度信号允许B2细胞保留自身反应性。值得注意的是，C1-Bsup的调节功能具有抗原特异性，对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱导的脑脊髓炎无效。

4 未解之谜

三个核心问题亟待解决：

1. 哪些自身抗原表位具有正向选择特征？

2. 是否存在类似Tregs中Foxp3的转录因子调控Bsup？

3. 如何阻止Bsup向致病性浆细胞转化？

   现有证据暗示Pax5、Bcl6等转录因子网络可能参与这一过程，但精确机制仍需单细胞测序等技术解析。

5 自身抗体的双面性

抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的传统致病理论被最新研究推翻：人源化ACPA单抗在动物模型中显著抑制关节炎，通过FcγRIIb-IL-10轴发挥作用。类似地，天然COL2-F4表位抗体通过FcγRIII信号抑制IL-1β分泌和中性粒细胞募集。这些发现重塑了对抗体功能的认知——特定表位和修饰状态决定其免疫调节或致病倾向。

6 自身反应性B细胞的全局调控

胸腺驻留的葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）特异性B细胞通过呈递抗原参与T细胞阴性选择，而外周胰岛素结合B细胞则维持抗原呈递能力。这种“中枢-外周”协同作用提示：自身反应性B细胞可能是免疫耐受网络的枢纽，其功能超越抗体生产，涵盖T细胞教育、稳态维持等多重角色。

7 结论启示

COL2研究揭示的范式可能推广至其他组织特异性抗原（如胰腺、神经系统）。关键在解析：这些抗原如何被递送至淋巴器官？何种微环境信号决定B细胞命运？解答这些问题将推动自身免疫病治疗策略从“全面清除”转向“精准调控”，开创基于Bsup的细胞治疗新时代。