综述：外周N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在瘙痒和疼痛中的作用：叙述性综述

这篇综述系统阐述了外周NMDA受体在疼痛和瘙痒病理机制中的重要作用，特别强调了其在非组胺依赖性瘙痒和神经病理性疼痛中的关键调控作用。通过分析动物实验和临床研究证据，指出局部应用NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮）可能成为治疗难治性瘙痒和局部疼痛的新型靶向策略，但需要更多临床试验验证其疗效与安全性。

　　

外周NMDA受体的神经调控机制

作为离子型谷氨酸受体家族的重要成员，NMDA受体在突触可塑性和中枢敏化过程中发挥关键作用。近年研究发现，这些传统认为集中分布于中枢神经系统的受体，实际上在外周感觉神经元中也有显著表达。受体由GluN1亚基与GluN2/3亚基组成异源四聚体，其中GluN2B和GluN2D亚基特异性分布于伤害性感受神经元终末，与痛觉传导密切相关的神经肽如P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）存在共定位现象。

疼痛与瘙痒的共享通路

研究显示，约50%的有髓鞘纤维和20%-30%的无髓鞘C纤维表达NMDA受体。在炎症条件下，受体表达量可显著提升至61%，这种动态变化为外周敏化提供了分子基础。值得注意的是，机械热敏感C纤维（CMH）和机械不敏感C纤维（CMi）分别介导非组胺能瘙痒和组胺能瘙痒的传导，而外周NMDA受体主要参与CMH纤维的调控。

动物模型的突破性发现

在多种炎症性疼痛模型中，局部应用NMDA拮抗剂AP5和MK-801能显著缓解福尔马林诱导的第二相疼痛行为，并减轻完全弗氏佐剂（CFA）导致的机械性痛觉过敏。特别引人注目的是，在氯喹诱发的非组胺能瘙痒模型中，MK-801通过抑制TRPA1通道耦联的谷氨酸能信号通路，有效降低皮肤一氧化氮（NO）代谢产物水平，证实了NMDA/NO通路在瘙痒传导中的关键作用。

临床转化的机遇与挑战

虽然人体研究显示氯胺酮对辣椒素诱发的疼痛效果有限，但在热损伤模型中表现出显著镇痛作用。临床个案报道显示，含0.5%-10%氯胺酮的外用制剂可使55%-63%慢性瘙痒患者症状改善，其中非组胺能瘙痒患者对治疗反应尤为显著。值得注意的是，含10%氯胺酮的复方制剂能使瘙痒数字评分（NRS）从9.5分降至0分，但需警惕在皮肤屏障受损患者中可能出现的全身吸收风险。

未来研究方向

现有证据强烈提示外周NMDA受体是治疗难治性瘙痒和局部神经病理性疼痛的潜在靶点。特别是GluN2B亚基选择性拮抗剂ifenprodil在慢性缺血后疼痛模型中的显著疗效，为开发新一代外周限制性NMDA拮抗剂提供了重要线索。然而，关于受体在外周神经末梢的精确定位及其与TRPV1通道的交互作用，仍需通过免疫电镜等先进技术进一步阐明。