基于脑亚皮层形状介导的全基因组中介分析框架S-GMAS揭示阿尔茨海默病遗传-脑结构-认知通路

这篇研究创新性地提出了S-GMAS（Genome-Wide Mediation Analysis With Brain Subcortical Shape Mediators）分析框架，通过平方根速度函数（SRVF）表征非线性脑形状特征，结合快速全基因组关联分析（fastGWAS）和功能中介模型，首次实现了全基因组SNP通过脑亚皮层形状介导影响神经认知结局的因果路径解析。该研究在ADNI数据中成功识别出通过胼胝体形状介导的AD相关基因（如NRG3、PDCD1LG2等），为理解神经退行性疾病的遗传机制提供了新视角。

　　

基因组尺度下的脑形状介导分析

ABSTRACT

中介分析在神经科学中被广泛用于研究脑影像表型在遗传暴露到临床结局的神经通路中的作用。然而，由于三大挑战：全基因组规模的高维遗传暴露（数百万SNP）、形状介体的非线性希尔伯特空间特性，以及直接/间接效应的统计推断难题，传统方法难以有效分析。本研究提出的S-GMAS框架通过三个关键创新解决这些难题：首先采用fastGWAS快速筛选对临床结局有显著影响的遗传变异；其次利用SRVF将脑亚皮层形状转化为线性希尔伯特子空间的可分析表征；最后建立包含形状-标量回归和标量-形状回归的功能中介模型，结合bootstrap重采样方法评估全局和空间特异性中介效应。

1 引言

随着ADNI等大型神经影像遗传学研究的发展，整合遗传学和神经影像的GWAS成为理解脑结构与功能生物学基础的重要工具。不同于传统GWAS关注分类疾病性状，神经影像遗传学采用连续高维影像数据作为内表型，为遗传与临床表现间的中间特征提供见解。当前核心科学问题是：遗传暴露如何通过脑微结构变化影响心理健康？这本质上是因果中介分析问题。虽然结构方程模型（SEM）已被用于研究遗传暴露的直接效应和通过神经影像介导的间接效应，但现有研究存在三大局限：局限于低维遗传暴露、缺乏复杂结构介体（如脑亚皮层形状）的分析方法，以及非线性形状空间的统计推断难题。

2 材料与方法

研究纳入ADNI-1数据库中818名受试者的基因型数据，经质控后保留700名高加索人种的500,216个SNP。通过FreeSurfer和CCSeg处理T1加权MRI获取胼胝体（CC）的二维轮廓标志点数据。神经认知结局包括评估严重认知障碍的ADAS-11/13和早期AD检测的FAQ、RAVLT.learning。

3 方法

S-GMAS框架包含三大组件：

3.1 fastGWAS

对每个基因位点g建立线性混合模型：y_i=x_i^(g)ν^(g)+c_i^Tu^(g)+ε_i，通过FDR校正筛选显著SNP构成集合G₀。

3.2 弹性CC形状表征

从CC轮廓标志点L_i提取标准化坐标函数f_i(s)，通过优化问题求解最优刚体变换O_i和非刚性配准τ_i(s)，得到对齐后的SRVF表征：m_i(s)=O_i(q_i°τ_i(s))√(τ?_i^*(s))。

3.3 形状介导的功能中介分析

建立双重回归模型：

形状-标量模型：m_i,j(s)=x_i^(g)α_j^(g)(s)+c_i^Tξ_j^(g)(s)+η_i,j^(g)(s)+ε_i,j(s)

标量-形状模型：y_i=x_i^(g)γ^(g)+∑_j=1²∫₀¹m_i,j(s)β_j^(g)(s)ds+c_i^Tκ^(g)+δ_i

3.4 因果效应估计

在潜在结果框架下定义：

平均直接效应（ADE）=γ

平均间接效应（AIE）=∑_j=1^d∫₀¹α_j(s)β_j(s)ds

空间AIE（SAIE）=∑_j=1^dα_j(s)β_j(s)

4 结果

4.1 情景1：多基因风险评分（PHS）

PHS对ADAS-11/13等神经认知结局均显示显著遗传效应（p<10^-6），但通过CC亚区体积或弹性形状介导的中介效应均未达统计学显著性。

4.2 情景2：全基因组SNP

fastGWAS筛选后，在不同神经认知结局中分别检测到4-10个具有显著形状介导效应的SNP：

• ADAS-11/13：识别出PDCD1LG2（rs1556188）和NRG3（rs659561等）基因，介导比例16.67-36.67%

• FAQ：发现FLRT2、ALDH3A2和SLC47A2基因相关SNP

• RAVLT.learning：PLD5基因SNP rs2343121显示显著中介效应

空间分析揭示：

• ADAS-11/13：前部和后部CC亚区均显示显著SAIE

• FAQ/RAVLT.learning：仅后部CC亚区有显著SAIE

  这与不同评估工具敏感性一致：FAQ/RAVLT更敏感于早期AD改变，而ADAS系列检测严重认知障碍。

5 讨论与结论

S-GMAS框架首次实现全基因组SNP通过脑亚皮层形状介导影响认知的完整路径解析。研究发现AD相关基因通过CC特定亚区的形态改变影响认知功能，为理解神经退行性疾病的遗传-结构-功能关系提供新视角。未来可扩展至纵向设计、多SNP联合分析和多组学数据整合。