质子激活氯离子通道(PAC)通过抑制内体酸化途径阻断SARS-CoV-2刺突蛋白介导的病毒入侵

【编辑推荐】研究人员发现质子激活氯离子通道(PAC)能通过调控内体酸化抑制SARS-CoV-2病毒入侵。该研究揭示PAC通道通过拮抗V-ATPase介导的H+泵送和CLC转运体介导的Cl?内流，阻止内体过度酸化，从而阻断病毒依赖组织蛋白酶(cathepsin)的内体入侵途径。这一发现为开发针对SARS-CoV-2等依赖内体途径病毒的新型抗病毒靶点提供了理论依据。

　　

最新研究发现，质子激活氯离子通道(Proton-Activated Chloride channel, PAC)在抑制SARS-CoV-2病毒入侵过程中扮演关键角色。当SARS-CoV-2通过其关键受体血管紧张素转换酶2(ACE2)进入细胞时，病毒巧妙地利用内体酸化环境和组织蛋白酶(cathepsin)对刺突蛋白的切割作用完成入侵。这一过程中，液泡型ATP酶(V-ATPase)通过泵送质子(H⁺)驱动内体酸化，而细胞内CLC转运体则负责氯离子(Cl^?)的转运以维持质子驱动力。

研究团队发现，PAC通道作为内体酸化的负调控因子，能在低pH环境下将Cl^?从内体腔释放，从而防止内体过度酸化。通过在表达ACE2的HEK 293T细胞中过表达PAC通道，显著抑制了SARS-CoV-2刺突蛋白介导的病毒入侵。多项证据表明这种抑制作用针对内体入侵途径：PAC的调控作用依赖于其内体定位和通道活性；其抑制效果与组织蛋白酶抑制剂E64-d相当；当细胞表达跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)提供细胞表面替代入侵途径时，PAC的抑制作用减弱。更令人振奋的是，PAC过表达还能显著抑制两种活病毒毒株(B.1和Omicron XBB.1.16)在Vero E6细胞中形成的噬斑数量和大小。

这项研究不仅揭示了PAC通道在SARS-CoV-2病毒入侵中的关键作用，更为靶向内体入侵途径的抗病毒药物开发提供了新思路，对防治SARS-CoV-2及其他依赖内体途径的病毒感染具有重要指导意义。