中国先天性肌营养不良患者中发现新型LAMA2基因突变（c.7412G>A）及其致病机制研究

这篇研究报道了中国首例携带LAMA2基因新型纯合错义突变（c.7412G>A；p.G2471D）的先天性肌营养不良（CMD）家系。通过全外显子测序（WES）和生物信息学分析，发现该突变位于LAMA2蛋白高度保守的LG2结构域，导致氨基酸理化性质改变，经ACMG标准判定为致病性突变。研究为MDC1A（层粘连蛋白缺乏型CMD 1A型）的分子诊断提供新依据，并拓展了LAMA2基因突变谱。

　　

ABSTRACT

先天性肌营养不良（CMD）是以肌无力和退化为特征的遗传性肌肉疾病。本研究在一个中国偏远农村家系中发现新型LAMA2基因突变（c.7412G>A），该突变导致第2471位甘氨酸被天冬氨酸取代（p.G2471D），生物信息学分析显示该位点位于蛋白不耐受区域且高度保守。

1 Introduction

CMD具有临床和遗传异质性，中国发病率约0.017-0.083/10万。LAMA2基因编码的层粘连蛋白α2链是基底膜关键成分，其突变会导致MDC1A亚型。本研究首次报道了中国晚发型CMD家系的分子特征。

2 Materials and Methods

研究对象为50岁女性先证者及其家系成员。采用WES技术（Illumina HiSeq X-10平台）进行基因检测，测序深度达10×以上覆盖99.2%目标区域。通过免疫组化检测肌肉组织中CD68、MHC-I等炎症标志物表达，结合MRI显示骨盆肌脂肪浸润特征。

3 Results

3.1 临床发现

先证者30岁起病，表现为进行性肌无力伴血清肌酸激酶（CK）升高至1045.3 U/L（正常值25-200）。骨盆MRI显示特征性脂肪替代（图1B），肌肉活检可见肌纤维分裂和MHC-I广泛表达（图1C）。

3.2 遗传分析

WES筛选出6个候选基因突变，经Sanger验证锁定LAMA2基因c.7412G>A突变（表4）。该突变位于第52号外显子，父母均为杂合携带者（图1E）。MetaDome分析显示G2471位于蛋白不耐受区（图2F），SWISS-MODEL预测突变导致氢键网络破坏（图2E）。

4 Discussion

与多数儿童期发病病例不同，本家系呈现罕见晚发表型。突变位点位于LG2结构域（图3），该区域负责整合素α7β1结合。理化性质分析显示，天冬氨酸的引入导致电荷和疏水性改变，可能影响基底膜组装。

5 Conclusions

本研究首次报道LAMA2基因c.7412G>A突变与中国CMD家系的关联，为MDC1A的基因诊断和遗传咨询提供新依据。针对患者肌肉炎症的高CD68表达，推荐糖皮质激素对症治疗。