老年人群tau蛋白病理与认知障碍的体内皮层微结构关联研究：NODDI成像揭示fISO作为潜在生物标志物

这篇研究通过多模态神经影像技术（NODDI模型与tau-PET），首次系统揭示了皮层自由水分数（fISO）与tau蛋白沉积的空间重叠性及临床相关性。研究发现fISO与[18F]AV-1451 PET测量的tau蛋白沉积呈强相关（r=0.52），且比宏观结构指标（皮层厚度/皮层下体积，CT/ScVol）多解释8%的变异量。中介分析证实fISO完全介导了CT/ScVol与tau的关系，提示其可能成为阿尔茨海默病（AD）病理进程的新型无创影像标志物。

　　

老年人群tau蛋白病理与认知障碍的皮层微结构特征

引言

tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）是阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征。尽管tau-PET成像（如[¹⁸F]AV-1451）是目前金标准，但其临床应用受限于成本与可及性。神经突定向分散和密度成像（NODDI）作为新兴扩散磁共振技术，可量化皮层微结构的三个关键参数：神经突密度指数（NDI）反映细胞内神经突密度，取向分散指数（ODI）表征树突分支复杂度，自由水分数（fISO）则检测细胞外间隙扩张。

方法学创新

研究团队从ADNI-3数据库中筛选80名受试者（49名认知正常者、26名轻度认知障碍患者、5名AD患者），采用多因素分析（MFA）整合多模态数据。通过表面映射技术将NODDI参数与tau-PET标准化摄取值比（SUVR）在Desikan-Killiany-Tourville（DKT）图谱定义的68个皮层区域进行关联分析，并控制年龄、性别和扫描间隔等混杂因素。

核心发现

1. fISO与tau的空间共定位

   第一MFA维度（解释16%方差）显示fISO与tau在颞叶、海马、后扣带回等AD特征区域高度重叠（r_fISO=0.50，r_tau=0.52）。中介模型揭示fISO完全解释了宏观萎缩（CT/ScVol）与tau的关系，而反向路径仅贡献1.12%中介效应，提示微结构改变可能早于宏观萎缩。

2. 认知预测价值

   fISO和tau共同构成的维度与ADNI记忆评分（r=-0.54）和执行功能（r=-0.45）显著负相关。值得注意的是，在部分前扣带回区域，fISO比tau更能预测记忆衰退，这可能与局部神经炎症导致的细胞外基质扩张有关。

3. ODI/NDI的补充价值

   第二MFA维度（11.4%方差）显示较高的ODI（反映树突复杂性）和NDI（反映髓鞘完整性）与更好认知表现相关，尤其在默认模式网络区域。但NDI在皮层下核团（如苍白球）与tau呈正相关，可能反映代偿性突触重塑。

临床转化意义

该研究首次证实fISO可作为tau病理的MRI替代标志物，其优势在于：

• 与tau-PET相比，扩散MRI扫描时间仅需7分25秒且无辐射

• 对早期病理敏感，在AD连续谱中呈现双相变化（初期神经炎症降低fISO，后期神经元丢失升高fISO）

• 可整合到现有临床MRI协议中，便于纵向监测

局限性

横断面设计无法确定因果关系，且样本中AD患者较少（n=5）。未来需在独立队列和4R-tau蛋白病（如进行性核上性麻痹）中验证fISO的特异性。

结论

这项多中心研究为AD生物标志物开发提供了新思路：NODDI衍生的fISO指标不仅能捕捉tau蛋白沉积的拓扑模式，还可能成为评估疾病分期和治疗反应的无创工具。结合新兴突触密度PET（如SV2A示踪剂）或可进一步揭示AD微观病理与认知衰退的时空动态。