综述：阿尔茨海默病：未来治疗面临的挑战

这篇综述深入探讨了抗β淀粉样蛋白抗体（Lecanemab/Donanemab）作为阿尔茨海默病（AD）首个机制性疗法的突破性意义，同时指出当前治疗仍存在疾病延缓不彻底、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）副作用、诊断精准度不足（尤其非白人群体）及给药方案复杂等挑战。作者强调需通过病理机制研究（如tau蛋白作用）、血脑屏障穿梭技术（如Trontinemab）和早期生物标志物（如血浆pTau217）优化治疗策略。

　　

抗淀粉样蛋白疗法的突破与局限

随着Lecanemab和Donanemab两种抗β淀粉样蛋白抗体获批成为阿尔茨海默病（AD）的首个机制性疗法，AD治疗领域迎来转折点。这些药物通过清除脑内β淀粉样蛋白（而非仅阻止其沉积）实现了25%-30%的疾病进展延缓，为持续30年的"淀粉样蛋白假说"争议提供了关键实证。然而，现有疗法仍存在三大核心问题：临床衰退未能完全阻断、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险，以及复杂的给药监测体系。

1 延缓而非阻断疾病

临床试验显示，18个月治疗期内疾病进展减缓约30%，但长期效果及残余衰退机制尚不明确。尸检数据提示，tau蛋白病理可能驱动残余衰退，联合抗tau治疗或更早期干预或可提升疗效。

2 ARIA副作用的双刃剑

ARIA本质是抗体攻击血管壁淀粉样蛋白引发的炎症反应，APOE4纯合子因血管淀粉样蛋白负荷更高而风险倍增。应对策略聚焦两大方向：一是通过"脑穿梭技术"（如Trontinemab）降低血管暴露剂量；二是在淀粉样蛋白沉积前（如唐氏综合征或早发性AD家族）实施预防性治疗，但后者需长达数年的验证周期。

3 诊断精准化的种族差异

当前诊断依赖淀粉样蛋白PET或脑脊液（CSF）检测，但成本与侵入性限制其应用。血浆pTau₂₁₇虽在白人和中国人群中展现潜力，但对非裔群体的适用性及AD与其他痴呆的鉴别效能仍需验证。

4 治疗优化的现实路径

现行静脉给药方案需频繁MRI监测ARIA，医疗负担沉重。皮下注射剂型与"药物假期"（停药期）的探索可能降低成本。值得注意的是，部分监管机构已限制APOE4纯合子及抗凝患者使用，凸显风险控制的临床权衡。

5 未来展望

微胶质细胞功能耗竭可能是AD的关键病理环节，现有疗法通过激活微胶质细胞发挥作用，但长期效果仍有待观察。从科学到临床的转化仍需攻克早期生物标志物、多靶点联合治疗和医疗可及性三大壁垒，方能实现从"延缓"到"战胜"的跨越。