综述：缺血性卒中后细胞外囊泡在脑-外周器官通讯中对神经修复与再生的作用

这篇综述系统阐述了细胞外囊泡(EVs)在缺血性卒中(IS)后脑-外周器官双向通讯中的关键作用，揭示了EVs作为生物活性分子载体通过血脑屏障(BBB)调控神经炎症、免疫反应和组织修复的机制，特别探讨了间充质干细胞(MSC-EVs)、诱导多能干细胞(iPSC-sEVs)等来源的EVs通过PI3K/Akt、JAK2/STAT3/NF-κB等通路促进神经发生、血管新生和突触可塑性的治疗潜力。

　　

细胞外囊泡：结构与功能机制

细胞外囊泡(EVs)是原核和真核细胞分泌的纳米级膜结构，根据生物发生途径主要分为外泌体(30-150nm)和微囊泡(50-1000nm)。外泌体通过内体系统形成，携带CD9、CD63、ALIX等特征蛋白；微囊泡直接由质膜出芽产生，富含磷脂酰丝氨酸(PS)和ARF6等标记物。这些囊泡可运输蛋白质、核酸、脂质等活性成分，通过表面结合或内吞作用与靶细胞相互作用，在缺血性卒中(IS)中既能反映脑组织病理状态，又可作为治疗载体跨越血脑屏障(BBB)。

中枢源性EVs在缺血性卒中的作用

缺血损伤后，小胶质细胞释放含miR-124的EVs发挥神经保护作用，而星形胶质细胞源性EVs通过miR-7670-3p/SIRT1通路减轻神经元凋亡。少突胶质细胞EVs携带超氧化物歧化酶1(SOD1)等抗氧化酶，而神经元源性miR-98通过调节血小板活化因子受体(PAFR)抑制小胶质细胞吞噬活性。值得注意的是，EVs分泌具有时相特异性——如miR-98在缺血后第1天表达高峰，第3天急剧下降，这种动态变化为治疗时间窗的确定提供了依据。

外周器官EVs的调控网络

间充质干细胞(MSC-EVs)通过AMPK和JAK2/STAT3/NF-κB通路减少梗死体积，抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子。诱导多能干细胞来源EVs(iPSC-sEVs)可降低白细胞浸润，而骨细胞EVs通过矿化骨基质网络传递神经保护分子。脂肪组织EVs在代谢紊乱背景下可能携带促炎脂肪因子，但治疗剂量下可诱导IL-10和TIMP-1等抗炎介质释放。肠道菌群EVs呈现双刃剑效应：致病菌EVs破坏BBB，而共生菌EVs能恢复脑源性神经营养因子(BDNF)表达。

脑-外周器官的EVs通讯轴

EVs通过甘露糖-6-磷酸依赖的转运或炎症导致的紧密连接破坏跨越BBB。脉络丛作为"中转站"，可传递α-突触核蛋白等病理蛋白至外周循环。卒中后肠道菌群失调产生的细菌EVs通过肠-脑轴(GBA)间接调控神经炎症，而免疫细胞EVs携带的miR-133b、miR-124等通过PTEN/mTOR通路促进轴突再生。研究发现IS患者血浆EVs中IGFBP-2、PECAM-1等分子特征与病因亚型相关，为精准诊断提供了新思路。

再生修复的分子开关

人胚胎干细胞EVs(hESC-EVs)通过MFGE-8和GSTP1蛋白逆转氧糖剥夺/再灌注(OGD/R)诱导的细胞衰老。DA7R肽修饰的微胶质EVs(Dual-EVs)通过CREB和Wnt/β-catenin通路促进神经干细胞(NSCs)向神经元分化。少突胶质前体细胞(OPCs)的髓鞘再生则受miR-23a-5p/Olig3轴调控。在血管重塑方面，EVs递送的miR-210通过HIF-1α/VEGF通路促进CD31⁺内皮细胞增殖，而水凝胶包裹的Exo-HPMC复合物可协同增强治疗效果。

临床转化挑战与前景

当前EVs治疗面临分离标准化、剂量确定和递送效率三大瓶颈。临床试验NCT06995625正在评估MSC-EVs对急性IS的安全性。诊断方面，72种EVs相关miRNA中，let-7b-5p、miR-320c等组成的分子特征谱可预测预后。未来需建立EVs分子标签数据库，开发表面工程化修饰技术，并探索鼻腔给药等非侵入性递送方案，以推动其向临床应用的转化。