综述：混合实验与计算模型以深入理解干细胞来源的心肌细胞

这篇综述系统探讨了如何整合诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CMs）的实验数据与计算模型，以解决细胞表型异质性带来的研究挑战。作者强调通过校准机制模型生成细胞系特异性"数字孪生"，可保留人类心脏生理多样性特征，同时提升药物筛选和心律失常风险评估的预测准确性。文章特别关注高通量光学记录技术与计算建模的结合应用，为心脏疾病建模和个体化医疗提供了新范式。

　　

模拟干细胞源性心肌细胞的心脏异质性

心脏研究领域正经历着技术革命的洗礼，其中诱导多能干细胞（iPSCs）技术的突破尤为耀眼。这些源自成人组织的多能干细胞可定向分化为心肌细胞（iPSC-CMs），成为研究心脏发育、疾病和药物毒性的重要体外模型。然而研究者们发现，不同实验室获得的iPSC-CMs表现出显著的表型差异——这种异质性既反映了人类群体的遗传多样性，也带来了研究可重复性的挑战。

多项研究记录了iPSC-CMs在自发搏动频率（21-102 bpm）、收缩力（0.09-0.26 mN）和动作电位时程（222-435 ms）等基础特征上的广泛变异。这些差异可能源于供体遗传背景、分化方案或培养条件的差异。值得注意的是，这种异质性并非全是弊端：它忠实地保留了人群中心脏生理的自然变异，为研究个体化药物反应和疾病易感性提供了独特窗口。

体外iPSC-CM方法与技术的发展

记录iPSC-CMs电生理表型的技术日新月异。传统膜片钳技术虽能精确测量单离子通道电流（如I_Kr），但操作复杂且通量有限。相比之下，电压敏感染料和基因编码钙指示剂等光学技术实现了非侵入式、高通量的电活动监测，使研究人员能同时捕获大量细胞的动态特征。

分化方案的优化也取得显著进展。虽然多数方案产生胚胎型心室肌样细胞，但通过特定培养条件已可诱导出心房样和结样细胞谱系。更令人振奋的是生物工程技术的应用：定制化基质结合电机械刺激可显著提升细胞成熟度。不过这些先进方案往往实验室特异性强，而通用方案仍面临细胞成熟度不足的困境，这种效率与普适性之间的权衡成为技术发展的关键瓶颈。

iPSC-CM生理学的计算模型

心脏电生理的数学模型正成为解析表型变异机制的有力工具。早期iPSC-CM模型（如Paci等2013年模型）主要基于成人心室肌细胞参数，而新一代模型（如Kernik等2019年模型）则通过Hodgkin-Huxley型动力学方程，整合了iPSC-CMs特异性电生理数据。这些模型能构建"数字孪生"群体，模拟自然人群中存在的心电参数分布。

特别值得关注的是，近期研究证明仅需光学记录的动作电位和钙瞬变数据即可校准模型参数，无需传统电压钳数据。这种方法大幅降低了技术门槛，使更多实验室能建立细胞系特异性模型。校准后的模型不仅能重现基础电生理特征，还可预测药物诱发心律失常的易感性差异。

计算模型如何解决iPSC-CM变异问题

计算模型的核心优势在于能解构表型变异的分子机制。通过参数敏感性分析，研究者已识别出影响动作电位形态和心律失常易感性的关键离子通道组合。例如，晚期钠电流（I_NaL）被发现在平衡复极储备中扮演着意想不到的角色。

模型校准策略也日趋多样化。遗传算法等优化方法能同时调整多个参数，找到符合实验观察的多种解集。不过研究者也注意到"松散模型"现象——即不同参数组合可能产生相似的表型输出，这提示校准目标需根据具体研究问题量身定制。对于群体变异研究，高通量光学数据校准已足够；而精确解析特定离子通道动力学时，仍需高分辨电生理数据支持。

通过参数校准整合体外与计算机实验

创建iPSC-CM数字孪生的过程犹如搭建精密的拼图：实验数据提供碎片，计算模型则揭示其组装逻辑。Tveito等开创性地将校准后的胚胎样iPSC-CM模型转化为成熟心肌细胞模型，通过参数缩放模拟发育过程。而Paci和Yang等则进一步证明，这种校准-预测框架可扩展到不同供体来源的细胞系，捕捉遗传背景带来的反应差异。

这些数字孪生正在多个应用场景展现价值：预测患者特异性药物反应、高通量药物安全评估、胚胎-成人心肌表型转换，以及解析群体变异的分子基础。特别是将单细胞模型互联构建组织尺度模拟的方法，为研究心律失常的群体传播机制开辟了新途径。

未来工作与建议

展望未来，研究者建议根据具体科学问题选择校准策略：群体变异研究侧重高通量光学数据，而机制解析则需要精细电生理记录。同时应当认识到，完全消除iPSC-CMs异质性既不现实也无必要——关键是通过计算模型理解变异规律，将其转化为研究优势。

湿实验与干实验的协同将催生更强大的研究范式：光学记录提供规模化表型数据，计算模型则揭示隐藏的分子机制。这种融合不仅提升心脏研究的可重复性，更将加速个性化医疗时代的到来，为解密心脏健康与疾病的复杂图景提供全新视角。