单羧酸转运蛋白1(MCT1)在肝细胞癌发生中的非必要性：基于肝脏特异性敲除模型的代谢机制研究

本文通过构建肝脏特异性MCT1敲除小鼠模型，首次在免疫健全动物中系统评估了单羧酸转运蛋白1(MCT1)在DEN/CCl4诱导的肝细胞癌(HCC)发生中的作用。研究发现尽管MCT1在人类HCC样本中高表达且与不良预后相关，但肝脏特异性敲除MCT1既不影响正常肝脏形态和增殖，也不能减轻化学诱导的HCC肿瘤负荷、纤维化(COLA1/α-SMA)或炎症(MPO)等病理特征，提示MCT1在HCC发生中具有代谢冗余性。

　　

高表达MCT1的临床意义与基础研究矛盾点

通过分析TCGA LIHC队列数据发现，虽然MCT1 mRNA在肿瘤与正常组织间无显著差异，但高表达患者总体生存期显著缩短。这一现象在泛癌分析中同样存在，提示MCT1可能作为广谱预后标志物。值得注意的是，这与既往报道的HCC组织中MCT1蛋白水平升高存在转录-翻译层面的不一致性，暗示可能存在转录后调控机制。

肝脏特异性敲除模型的建立与验证

研究团队采用CRISPR/Cas9技术构建MCT1^flox/flox小鼠，通过与AlbCre小鼠杂交获得肝细胞特异性敲除品系。基因型鉴定显示loxP位点正确插入SLC16A1基因两侧，qPCR和Western blot证实肝脏中MCT1 mRNA和蛋白水平显著降低。该模型表现出正常的生长发育表型，肝脏重量比、组织形态学(H&E染色)和增殖标志物Ki-67表达均与对照组无差异，首次证实MCT1对肝脏稳态的非必需性。

DEN/CCl₄诱导的肝癌模型中的新发现

在经典化学致癌模型中，两周龄小鼠接受DEN起始突变后，持续15周CCl₄刺激诱发肝损伤-再生循环。令人意外的是，尽管肿瘤组织MCT1表达上调，敲除组与对照组在肿瘤数量、大小及肝体比等指标上均无统计学差异。性别分析显示雄性小鼠肿瘤负荷更高，但MCT1缺失均不影响两性肿瘤发生，这一发现挑战了MCT1作为肝癌治疗靶点的普遍认知。

多维病理学评估揭示代谢补偿机制

通过系统免疫组化分析发现：

1. 肿瘤标志物AFP表达不受MCT1状态影响

2. 增殖指标Ki-67阳性率组间相当

3. 纤维化标记物COLA1和α-SMA表达模式一致

4. 炎症介质MPO浸润程度无差异

   这些结果强烈提示在完整肿瘤微环境中，其他单羧酸转运体(如MCT2/MCT4)或替代代谢通路可能补偿MCT1功能。

代谢靶向治疗的再思考

讨论部分深入剖析了本研究与既往文献的矛盾点：体外实验显示MCT1抑制剂可阻断肿瘤细胞乳酸/乙酸盐代谢，但在复杂体内环境中：

1. 肝细胞与非实质细胞的代谢互作形成冗余网络

2. DEN/CCl₄模型可能不能完全模拟人类HCC代谢异质性

3. 营养应激条件(如缺氧或禁食)的缺失可能低估MCT1功能

   研究者建议未来应探索基因工程模型与代谢干预的组合策略，并强调需要基于生物标志物的精准治疗路径。