妊娠烷X受体(PXR)通过上调FSP1诱导铁死亡抗性的机制研究

研究人员揭示了Pregnane X受体(PXR)通过上调FSP1表达抵抗铁死亡的新机制。研究发现，利福昔明和利福平通过激活PXR显著抑制多种癌细胞铁死亡，该保护作用依赖于FSP1/CoQH2通路。PXR抑制剂匹美克莫司与铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶联用可协同抑制肿瘤生长，为癌症治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了妊娠烷X受体(Pregnane X Receptor, PXR)在调控铁死亡(ferroptosis)中的关键作用。当使用利福昔明(rifaximin)和利福平(rifampicin)激活PXR时，多种来源的癌细胞都表现出显著增强的铁死亡抗性。这种保护效应在PXR基因敲除细胞中完全消失，证实了PXR的核心调控地位。

深入机制研究发现，被激活的PXR能显著上调铁死亡抑制蛋白1(Ferroptosis Suppressor Protein 1, FSP1)的表达。FSP1通过其辅酶Q₁₀(CoQH₂)抗氧化系统，有效中和致命的脂质过氧化产物，同时减少亚铁离子(Fe²⁺)的异常蓄积。当使用FSP1特异性抑制剂iFSP1或敲除FSP1基因时，药物的保护作用几乎完全丧失。

最具临床价值的是，研究发现PXR抑制剂匹美克莫司(pimecrolimus)与铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶(sulfasalazine)联用时，在动物模型中展现出显著的协同抗肿瘤效果。这些发现不仅阐明了PXR-FSP1轴在铁死亡调控中的新机制，更为开发基于铁死亡调控的癌症联合治疗方案提供了重要理论依据。