CSNK1E基因CGG重复扩展与不完全外显的进行性肌阵挛癫痫关联性研究

这篇研究通过长读长测序技术（ONT）在阿塞拜疆家族中发现CSNK1E基因5'-UTR区CGG重复扩展（最长n=980）与进行性肌阵挛癫痫（EPM）的关联，揭示了该变异的不完全外显特征及等位基因特异性高甲基化现象，为神经退行性疾病的分子机制提供了新见解。

　　

背景

进行性肌阵挛癫痫（EPM）是一类以早发性肌阵挛、癫痫发作和神经功能进行性恶化为特征的异质性神经退行性疾病。近期研究发现，CSNK1E基因的CGG重复扩展及其DNA高甲基化与发育性和癫痫性脑病（DEE）相关。

方法

研究团队对一名10岁发病的阿塞拜疆先证者（表现为强直-阵挛发作、痴呆和小脑性共济失调）进行四重外显子测序排除了已知EPM相关基因突变后，采用牛津纳米孔技术（ONT）长读长全基因组测序，结合甲基化分析探索潜在致病性结构变异。

结果

在先证者（CGG_n=745）及其未发病妹妹（CGG_n=980）中检出CSNK1E基因外显子1的杂合CGG重复扩展，未发病父亲为野生型（n=8），母亲携带中等长度重复（n=131），提示母源传递时重复扩增至致病长度。甲基化分析显示扩展等位基因较野生型甲基化水平更高，且先证者与妹妹的全局甲基化水平高于父母。1000基因组计划（1KGP）ONT队列数据显示，普通人群中98.7%个体重复长度<20，最长扩展见于南亚（n=48）和欧洲人群（n=47）。

讨论

该研究首次将CSNK1E-CGG扩展与EPM表型关联，扩展了其临床谱系。尽管先证者妹妹携带更长重复（n=980）却未发病，印证了不完全外显特性。与既往报道的DEE病例不同，本例以青少年期EPM为特征，提示基因型-表型异质性。母源中等长度重复在传递中的动态扩增现象，为遗传咨询提供了重要依据。

技术亮点

研究通过ONT长读长测序突破短读长技术对长重复序列的检测限制，结合单倍型特异性甲基化分析（modbamtools），揭示了重复扩展与表观遗传修饰的协同致病机制。

临床意义

CSNK1E位于脆性位点FRA22A，其CGG扩展可能通过引起局部染色质紧缩和转录抑制导致神经功能障碍。该发现为不明原因EPM的分子诊断开辟了新路径，并强调了长读长测序在神经遗传病研究中的不可替代性。

局限性

未能获取已故亲属样本验证家族共分离，且自适应采样数据未能实现单倍型相位解析。未来需扩大不同人群队列以评估该变异的种族特异性外显率。