APE1/Ref-1抑制剂APX3330降低肌营养不良mdx小鼠单核/巨噬细胞浸润但未改善后肢肌肉结构与功能

本研究揭示了APE1/Ref-1（脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子-1）在杜氏肌营养不良症（DMD）模型mdx小鼠骨骼肌中的关键作用。通过6周APX3330（25 mg·kg?1）干预，发现其虽能降低CD68+单核/巨噬细胞浸润47%，但未能改善肌肉收缩功能或病理特征，提示单纯靶向炎症通路对DMD治疗存在局限性。

　　

APE1/Ref-1在肌营养不良病理中的双重角色

慢性炎症与氧化应激是杜氏肌营养不良症（DMD）的核心病理特征。脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子-1（APE1/Ref-1）作为多功能蛋白，其C端参与碱基切除修复（BER），N端则通过调控核因子κB（NF-κB）、激活蛋白1（AP-1）等转录因子影响炎症与氧化应激通路。在mdx小鼠（DMD模型）中，APE1/Ref-1蛋白表达显著高于野生型（WT），暗示其可能参与疾病进展。

APX3330干预的局限性

研究采用小分子抑制剂APX3330靶向APE1/Ref-1的氧化还原域。6周治疗后，mdx小鼠后肢肌肉中CD68⁺单核/巨噬细胞浸润减少47%，但磷酸化NF-κB（p-NF-κB）水平反而升高。值得注意的是，氧化应激标志物NRF2/KEAP-1通路未受影响，且肌肉收缩功能（如比力sP₀）与疲劳特性均无改善。组织学分析显示，APX3330虽改变WT小鼠肌纤维尺寸（EDL纤维缩小8%，比目鱼肌纤维增大20%），但对mdx小鼠的肌纤维坏死、再生等病理特征无显著影响。

机制与临床启示

APE1/Ref-1抑制表现出组织特异性效应：在EDL肌肉中降低炎症细胞浸润，但在比目鱼肌中无效。这种差异可能与肌肉类型（快肌/慢肌）或炎症微环境有关。尽管p-NF-κB升高可能反映负反馈调控，但整体数据表明，单纯抑制APE1/Ref-1不足以逆转DMD病理。该研究为开发联合靶向策略（如同时干预炎症、纤维化等通路）提供了理论依据，并提示需在疾病更早期（如mdx小鼠3-6周龄的炎症高峰阶段）测试APX3330疗效。

未解之谜与未来方向

APE1/Ref-1在骨骼肌中的精确调控机制仍需探索，包括其亚细胞定位与内切酶活性的作用。此外，APX3330对肌纤维尺寸的双向影响（EDL缩小vs比目鱼肌增大）暗示可能存在未知的肌肉类型特异性通路，值得通过条件性基因敲除模型进一步验证。这些发现为理解DMD的复杂病理网络增添了新维度。