基于多模态策略的蛋白质与核酸靶点配体结合预测研究——CoDock团队在CASP16中的创新探索

来自CoDock团队的研究人员针对CASP16中蛋白质/核酸-配体结合预测的计算挑战，开发了融合模板对接、多受体构象和AI评分的前沿策略。该研究在SARS-CoV-2 Mpro等靶点实现66%预测构象RMSD<3??，机器学习方法SVR_Conjoint（Kendall's Tau?=?0.43）显著提升亲和力排序精度，为基于结构的药物设计提供了创新框架。

　　

配体结合预测作为结构药物设计（SBDD）的核心环节，自CASP15起成为国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）的重要赛道。CASP16进一步升级挑战：不仅涵盖蛋白质-配体（如抗新冠药物靶点SARS-CoV-2 M^pro编号L4000），还新增核酸-配体（如ZTP核糖开关）结合预测与亲和力排序任务。

研究团队创新性地采用三管齐下策略：
1）模板对接：挖掘蛋白质数据库（PDB）中相似复合物结构，结合配体相似性分析定位结合位点；
2）多构象采样：运用CoDock-Ligand和AutoDock Vina等工具生成多样化结合构象；
3）智能评分：整合传统力场与机器学习模型（如SVR_Conjoint）优化预测。

在蛋白质体系表现亮眼——66%预测构象与实验偏差小于3埃（?），尤其对Autotaxin（L3000）等靶点实现近原子级精度。但核酸体系受限于RNA/DNA结构建模误差，预测稳定性有待提升。亲和力预测中，AI方法以0.43的Kendall's Tau系数超越传统物理模型，彰显数据驱动优势。

该成果为攻克结合位点柔性（如构象动力学）和评分函数准确性等难题指明方向，其多模态策略或将重塑计算机辅助药物发现（CADD）的技术范式。