地塞米松-传递体-PF-127/HA刺激响应型水凝胶的研发及其在骨关节炎关节内治疗中的应用

这篇研究开发了一种负载地塞米松（DEX）的传递体（tNPs）复合温敏水凝胶（PF-127/HA），用于骨关节炎（OA）的关节内（IA）治疗。通过薄膜水合法制备的纳米传递体（76 nm，98%包封率）与Pluronic F-127（PF-127）/透明质酸（HA）水凝胶结合，展现持续6周的药物释放、70%以上细胞活性及剪切稀化特性。该体系通过IL-4介导的M2巨噬细胞极化发挥免疫调节作用，为减少OA患者注射频率提供了创新解决方案。

　　

ABSTRACT
骨关节炎（OA）作为全球高发的退行性关节疾病，现有疗法存在药物滞留时间短、需频繁注射等问题。本研究创新性地将地塞米松（DEX）负载于传递体（tNPs），并嵌入PF-127/HA温敏水凝胶，构建了具有刺激响应特性的关节内给药系统。

1 Introduction
OA的病理机制涉及IL-1β、TNF-α等促炎因子驱动的软骨降解。传统IA注射的糖皮质激素和透明质酸（HA）因快速清除而疗效受限。本研究结合纳米技术（tNPs）与仿生水凝胶，通过Pluronic F-127（PEO₁₀₀-PPO₆₅-PEO₁₀₀）的温敏特性和HA的关节靶向性，实现药物控释与机械强度提升。

2 Materials and Methods
2.1 分子模拟
采用Schr?dinger软件模拟显示DEX通过氢键与磷脂酰胆碱结合，位于tNPs中心（图1）。2.3 传递体制备通过薄膜水合法合成tNPs，动态光散射（DLS）显示载药后粒径增至76.43 nm，PDI 0.183。2.3.8 水凝胶表征BET分析证实载药后孔径减小，SEM显示多孔结构（图3）。

3 Results
3.2 tNPs特性
载药tNPs的zeta电位降至10.58 mV，变形指数660 μL，证实其穿透关节间隙的能力。3.4 热分析TGA显示DEX在120°C起始降解，XRD证实载药后晶体结构转为无定形（图4）。3.6 药物释放透析法显示72小时释放90%，而膝关节模拟器模拟生理活动下释放延长至6周（图5）。3.7 流变学37°C时储能模量（G′）>损耗模量（G″），屈服应力108.8 Pa，支持注射适应性（图6）。

3.8 免疫调节
空白tNPs水凝胶诱导RAW 264.7巨噬细胞分泌IL-4达135.5 pg/mL，显著高于DEX组（图7），形态学证实M1向M2表型转化。

4 Discussion
该体系通过tNPs的柔性膜结构与水凝胶的降解协同控释，PF-127/HA氢键网络（图4g）增强稳定性。IL-4分泌差异提示HA可能通过JAK/STAT6通路独立于DEX发挥抗炎作用。

5 Conclusions and Limitations
该DEX-tNPs-PF-127/HA水凝胶实现了长效缓释与生物相容性，但需动物实验验证其体内行为。未来可拓展至其他关节疾病治疗领域。