综述：靶向胸腺基质淋巴细胞生成素治疗鼻腔2型炎症

这篇综述系统阐述了胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在过敏性鼻炎（AR）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）等鼻腔2型炎症中的核心作用，重点分析了TSLP通过激活树突细胞（DCs）、Th2细胞、ILC2s等免疫细胞驱动炎症的分子机制，并总结了靶向TSLP的单抗（如tezepelumab）在哮喘和鼻腔疾病中的临床进展，为开发新型生物制剂提供了理论依据。

　　

TSLP通路：鼻腔2型炎症的“启动开关”

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种四螺旋束细胞因子，由上皮细胞响应过敏原或机械损伤时分泌。研究发现，TSLP存在长亚型（lfTSLP）和短亚型（sfTSLP），其中lfTSLP是介导炎症反应的关键亚型。TSLP通过与受体TSLPR/IL-7Rα复合物结合，激活JAK1/JAK2-STAT5信号通路，进而驱动IL-4、IL-5、IL-13等2型细胞因子的产生。单细胞测序数据显示，鼻腔基底细胞是TSLP的主要来源，而TSLPR广泛表达于肥大细胞、髓系细胞等免疫细胞，形成炎症级联反应的分子基础。

TSLP如何“煽风点火”：免疫细胞的协同作战

树突细胞（DCs）：TSLP激活的DCs高表达OX40L，直接诱导初始CD4⁺ T细胞分化为Th2细胞，同时分泌胸腺活化调节趋化因子（TARC）招募更多Th2细胞至炎症部位。

Th2细胞：TSLP通过STAT5磷酸化促进Th2细胞增殖，并抑制转录抑制因子BCL6，形成“正反馈循环”。

ILC2s：TSLP与IL-33协同作用，延长ILC2s存活时间并增强其分泌IL-5/IL-13的能力。

其他细胞：TSLP还能直接激活嗜酸性粒细胞释放IL-6和CXCL8，促进M2型巨噬细胞极化，形成复杂的炎症网络。

动物模型：阻断TSLP的“灭火”效果

TSLP基因敲除小鼠的支气管肺泡灌洗液中，GATA3⁺CD4⁺ T细胞和嗜酸性粒细胞显著减少。抗TSLP单抗tezepelumab在猴哮喘模型中可降低气道阻力，而JAK抑制剂CYT387能减少AR小鼠的鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润。这些证据确立了TSLP作为治疗靶点的可行性。

临床转化：从哮喘到鼻腔疾病的突破

tezepelumab是全球首个获批用于重症哮喘的抗TSLP单抗，可降低血嗜酸性粒细胞和IgE水平。初步数据显示，其与过敏原免疫疗法联用能显著改善AR患者鼻部症状。目前针对CRSwNP的III期临床试验（NCT04851964）已完成，CM326、Verekitug等新型抗TSLP抗体也进入II期研究阶段。

未来展望：上游靶点的治疗优势

与靶向IL-4Rα（如dupilumab）或IL-5的抗体相比，TSLP作为上游调控因子可能覆盖更广泛的患者群体。研究者正探索其与IL-4Rα抑制剂联用的协同效应，或通过吸入给药（如CSJ117）实现精准治疗。随着对TSLP异构体功能和调控机制的深入，个体化治疗策略将成为鼻腔2型炎症领域的新方向。