Tirzepatide治疗早发性肥胖的疗效与代谢特征：SURMOUNT临床试验的事后分析

这篇综述通过分析SURMOUNT-1/3/4临床试验数据，揭示了早发性肥胖（诊断年龄<25岁）患者独特的代谢特征：更高的BMI（40 vs. 37 kg/m2）、腰围（118 vs. 112 cm）和胰岛素抵抗（HOMA2-IR），但较低的HbA1c（5.48% vs. 5.60%）和收缩压（121 vs. 125 mmHg）。研究证实Tirzepatide（GIP/GLP-1受体激动剂）在72/88周治疗中，无论肥胖发病年龄，均能实现相似体重降幅（23% vs. 22%）和代谢改善，为早发性肥胖的精准干预提供了循证依据。

　　

研究背景

全球早发性肥胖（诊断年龄<25岁）患病率持续攀升，美国近20%青少年BMI≥95th百分位。这类人群具有更长的肥胖病程（平均20年）和独特的代谢表型，但其对新型减重药物Tirzepatide（双重GIP/GLP-1受体激动剂）的响应特征尚未明确。

研究方法

这项事后分析纳入SURMOUNT-1/3/4三项III期临床试验的3782例受试者，按肥胖诊断年龄分为早发组（n=1403，37.1%）和晚发组（≥25岁）。通过混合效应模型（MMRM）评估72/88周时体重（BW）、腰围（WC）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标变化，并采用Bonferroni校正进行多重比较（显著性阈值p<0.003）。

基线特征

早发组呈现"代谢矛盾"现象：

• 不利指标：更高BMI（40.4 vs. 36.6 kg/m²）、WC（117.5 vs. 112.1 cm）、空腹胰岛素（15.9 vs. 13.0 mIU/L）及ALT异常率（18.1% vs. 14.7%）
• 有利指标：更低HbA1c（-0.12%）、收缩压（-3.1 mmHg）、甘油三酯（中位数120 vs. 130 mg/dL）
  值得注意的是，早发组中31.6%已处于糖尿病前期，21.2%合并高血压，提示年轻人群的早期代谢风险被低估。

疗效结果

体重变化：

• SURMOUNT-1中，Tirzepatide 15 mg使早发组体重降低23%（25.6 kg），与晚发组（22%，22.2 kg）无统计学差异（p=0.457）
• 早发组达到体重降低≥20%的比例高达63%，显著优于安慰剂组（1.3%）

代谢改善：

• 腰围缩减：早发组-22 cm vs 晚发组-19 cm（p=0.028）
• HbA1c降幅：两组均达0.5%（p=0.786）
• 胰岛素敏感性：HOMA2-IR改善幅度相似（早发组-0.7 vs 晚发组-0.6）

安全性与启示

不良事件发生率组间相当（79%-85%），主要為胃肠道反应（恶心26%-38%）。研究首次证实Tirzepatide对早发肥胖同样有效，其降低内脏脂肪（通过WC评估）的作用可能对延缓心血管并发症具有重要意义。未来需关注这类人群长期随访中代谢异常的自然演变轨迹。

研究局限性

1. 肥胖病程依赖患者自述可能存在回忆偏倚
2. 未通过基因检测排除单基因肥胖综合征
3. 72-88周观察期不足以评估远期心血管结局

这项研究为临床实践提供重要启示：早发性肥胖患者虽具有独特的代谢特征，但仍是Tirzepatide治疗的适宜人群。针对年轻肥胖个体的早期药物干预，可能改变其代谢恶化的自然病程。