综述：短链脂肪酸与系统稳态的关联：作用机制、治疗潜力及未来方向

（编辑推荐）本综述系统阐述了短链脂肪酸（SCFAs）作为膳食纤维微生物发酵产物的多效性功能，聚焦其通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制、G蛋白偶联受体（GPR41/43/109A）信号传导等机制调控免疫代谢平衡，在糖尿病、炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）等疾病中的治疗潜力，为靶向微生物-宿主互作的精准干预提供理论框架。

　　

短链脂肪酸：微生物与宿主的代谢信使

1. 引言

胃肠道作为动态生态系统，其稳态失衡与多种疾病密切相关。短链脂肪酸（SCFAs）——乙酸、丙酸和丁酸作为膳食纤维发酵的核心代谢物，通过受体介导的信号传导和表观遗传调控，成为连接饮食模式与宿主生理的桥梁。尽管临床转化面临个体差异等挑战，但SCFAs在免疫重编程和慢性炎症调控中的应用前景日益明晰。

2. 生物合成与生物利用度

2.1 微生物合成途径

SCFAs的合成高度依赖微生物底物利用。拟杆菌门和厚壁菌门通过Wood-Ljungdahl途径将丙酮酸转化为乙酸，而丁酸的产生则依赖粪杆菌属（Faecalibacterium）和罗氏菌属（Roseburia）的交叉喂养机制。环境因素如pH值和铁离子浓度可显著影响SCFAs的产出，例如铁限制会促进严格厌氧菌主导的丁酸合成。

2.2 吸收与分布

结肠内约95%的SCFAs通过单羧酸转运蛋白（MCT1/SLC16A1）和钠偶联转运蛋白（SMCT1/SLC5A8）吸收。丁酸和丙酸经肝脏首过代谢后血浓度降至微摩尔级，而乙酸可广泛分布于外周组织，这种差异分布决定了其组织特异性效应。

3. 免疫稳态调控

3.1 B细胞与抗体应答

丁酸通过抑制HDAC活性阻断B细胞类别转换重组（CSR），而低浓度丙酸反而增强该过程。乙酸则通过GPR43信号促进IgA分泌，这种剂量依赖性效应为自身免疫病治疗提供新思路。

3.2 T细胞极化

SCFAs展现免疫状态依赖性调控：稳态下促进调节性T细胞（Treg）分化（通过Foxp3乙酰化），而在炎症环境中通过STAT3/mTOR轴抑制Th1过度活化。值得注意的是，丁酸能特异性抑制Th17分化，其诱导的Blimp-1表达成为自身免疫干预的潜在靶点。

3.3 单核吞噬细胞调控

在肺炎模型中，SCFAs增强巨噬细胞吞噬功能 via LAMTOR2-ERK通路激活；而在动脉粥样硬化中，丁酸通过下调CD36和NF-κB抑制斑块内巨噬细胞迁移。这种情境特异性调控凸显其治疗复杂性。

4. 生物学功能的多面性

4.1 能量代谢

丁酸为结肠上皮提供70%能量需求，而丙酸是肝糖异生的主要底物。SCFAs通过肠-脑神经环路激活棕色脂肪组织（BAT）产热，其中丁酸对下丘脑NPY神经元的抑制作用尤为关键。

4.2 肿瘤防控

临床数据显示CRC患者粪便SCFAs水平降低。机制上，丁酸通过恢复肿瘤细胞GPR109A表达，诱导Bax/Bak依赖性凋亡，并在微卫星不稳定亚型中增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤应答。

5. 临床转化挑战

当前SCFAs干预策略面临三大瓶颈：口服生物利用度低（丁酸半衰期仅6分钟）、个体微生物组差异显著，以及疾病分期影响疗效（如T1D早期干预效果优于晚期）。新型pH敏感纳米载体和工程菌递送系统可能突破这些限制。

未来展望

整合多组学与机器学习解析"SCFAs相互作用组"，开发受体特异性激动剂（如GPR43小分子配体），以及开展基于微生物分层的精准临床试验，将成为推动该领域转化的关键。