CCR2受体对卵泡激活过程的直接调控作用及其在卵巢功能中的生理意义

本研究揭示了CCR2/CCL2系统通过激活PI3K/AKT/FOXO3信号通路直接调控原始卵泡向初级卵泡的转化过程。实验采用猫卵巢皮质体外培养模型，证实CCL2（10 ng/ml和100 ng/ml）显著上调KIT、FOXO3和AKT基因表达，增加过渡期卵泡比例（42% vs 对照组）及卵母细胞直径（p<0.05），而CCR2拮抗剂（1μM RS-504393）则抑制细胞增殖标记BrdU/Ki67阳性率（25% vs 70%）。免疫组化显示CCL2处理组中AKT磷酸化（AKTp）在卵母细胞核与颗粒细胞中强烈表达，为生殖衰老及原发性卵巢功能不全的治疗提供了新靶点。

　　

引言

卵泡激活调控是维持卵巢功能与女性生育力的核心环节。近期研究发现，趋化因子受体CCR2及其配体CCL2（MCP1）在猫和恒河猴原始卵泡中呈现差异性表达模式，暗示其可能参与卵泡激活的启动。与小鼠中CXCR4/SDF1系统的抑制作用不同，CCR2信号通路在哺乳动物卵泡发育中的功能尚不明确。本研究首次系统探讨了CCR2受体对卵泡激活的直接影响。

材料与方法

实验采用49只成年家猫卵巢皮质碎片，建立四组体外培养体系：空白对照、CCR2拮抗剂（1μM）、低/高剂量CCL2（10 ng/ml和100 ng/ml）。通过qPCR检测PIK3Ca、FOXO3等基因表达，H&E染色评估卵泡形态转化，BrdU/Ki67免疫标记分析细胞增殖，AKTp免疫组化定位信号通路激活。

结果

基因表达层面，CCL2₁₀显著上调KIT（1.8倍）和FOXO3（2.1倍）表达（p<0.05），而CCL2₁₀₀使AKT表达提升2.3倍。组织学分析显示，CCL2处理组过渡期卵泡比例较对照组增加1.5倍，卵母细胞直径从28.5±0.8μm增至32.1±1.2μm（p<0.001）。增殖标记检测中，CCL2₁₀₀组BrdU阳性卵泡达80%，显著高于拮抗剂组的25%。AKTp免疫反应在CCL2₁₀组尤为强烈，颗粒细胞核与卵母细胞质均呈现强阳性信号。

讨论

该研究揭示了CCR2激活通过PI3K/AKT/FOXO3级联反应促进卵泡激活的新机制。值得注意的是，FOXO3表达在CCR2拮抗剂组异常升高，可能与其在颗粒细胞凋亡中的双重功能有关。物种差异表现为：猫模型中AKTp核定位明显，而小鼠中仅见于胞质，提示哺乳动物调控路径的多样性。

结论

CCR2/CCL2系统通过调控AKT磷酸化与细胞增殖驱动原始卵泡激活，该发现为卵巢早衰等生育障碍提供了潜在治疗靶点。未来研究需进一步解析CCR2在卵泡不同发育阶段的精确作用机制。