时间加权平均25(OH)D水平对IgA肾病患者主要不良肾脏事件的影响：一项基于10年人群队列研究的机制探索与临床预测模型构建

本研究通过10年队列数据揭示血清25(OH)D时间加权平均值(TWA)与IgA肾病(IgAN)主要不良肾脏事件(MAKE)的负相关性，确定44.8 nmol/L为最佳预测截断值。整合基因组学、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和分子对接技术，首次阐明维生素D(VD)通过调控近端肾小管细胞NFKB1/NR4A1表达改善预后的分子机制，为IgAN个体化治疗提供新靶点。

　　

1 引言

IgA肾病(IgAN)作为40岁以下人群肾衰竭的主要病因，临床表现高度异质性使其预后预测极具挑战性。尽管KDIGO指南推荐基于临床病理特征的风险分层，但针对低风险患者的优化治疗策略仍存争议。维生素D(VD)作为具有多重生理活性的类固醇激素，其与慢性肾脏病(CKD)的关联已被广泛报道，但在IgAN中的确切作用机制尚未阐明。值得注意的是，中国IgAN患者中VD缺乏(<50 nmol/L)比例高达74%，与印度人群研究结果存在显著地域差异，这种矛盾现象亟待机制阐释。

2 材料与方法

研究纳入南京医科大学附属第一医院2014-2019年866例经肾活检确诊的IgAN患者，排除eGFR<15 mL/min/1.73 m²或资料不全者。通过时间加权平均(TWA)公式计算动态25(OH)D水平，主要终点设定为复合主要不良肾脏事件(MAKE)，包括全因死亡、肾脏替代治疗或血清肌酐倍增。采用多组学整合分析策略：

• 从DisGeNET等4大数据库筛选1,637个IgAN相关基因

• 通过SwissTargetPrediction预测235个VD作用靶点

• 结合GSE175759转录组数据和GSE171314单细胞测序数据

• 运用AutoDock进行分子对接验证

3 结果

3.1 基础特征

中位随访4.3年期间，10.6%患者发生MAKE。MAKE组患者具有更严重的临床病理特征：更高Lee's分级(3级占比42.4% vs 15.8%)、更显著蛋白尿(1,806 vs 793 mg/d)及更低VD补充率(68.5% vs 82.3%)。值得注意的是，男性患者25(OH)D水平显著高于女性(52.3 vs 45.1 nmol/L)。

3.2 25(OH)D的预测价值

基线25(OH)D截断值57.2 nmol/L可区分MAKE风险(HR 1.89, 95%CI 1.24-2.88)，但经多因素调整后预测效能下降。相比之下，TWA 25(OH)D展现出更优的预测性能：

• ROC曲线下面积(AUC)达0.800，与eGFR(0.850)相当

• 最佳截断值44.8 nmol/L(敏感性68.9%，特异性85.1%)

• 每升高1 nmol/L可使MAKE风险降低3.8%(HR 0.962)

3.3 分子机制探索

通过多组学整合发现：

1. 14个VD-IgAN核心靶基因中，NFKB1和NR4A1在近端肾小管细胞(PTC)特异性高表达

2. 分子对接显示1,25(OH)D与NFKB1结合能(-9.1 kcal/mol)显著优于25(OH)D(-7.3 kcal/mol)

3. GO分析揭示VD主要通过调控细胞趋化、炎症反应和MAPK信号通路发挥作用

4 讨论

本研究首次建立TWA 25(OH)D动态监测模型，突破传统单次检测的局限性。44.8 nmol/L的截断值为临床VD补充提供量化标准，其预测效能通过决策曲线分析(DCA)验证具有临床实用性。机制上提出"VD-PTC-NFKB1/NR4A1"轴新假说：

• VD通过抑制NFKB1减轻肾小管炎症浸润

• 激活NR4A1调控Th22细胞迁移

• 协同RAAS抑制剂增强抗蛋白尿效应

5 结论

维持TWA 25(OH)D>44.8 nmol/L可显著降低IgAN进展风险。推荐将动态VD监测纳入IgAN管理流程，未来需开展多中心研究验证NFKB1/NR4A1作为治疗靶点的临床转化价值。该研究为理解VD的肾脏保护作用提供了新的分子视角。