KCa3.1基因沉默通过PPAR信号通路抑制ApoE缺失小鼠动脉粥样硬化病变

这篇研究首次通过基因沉默技术证实KCa3.1通道在动脉粥样硬化中的关键作用。通过构建KCa3.1?/?Apoe?/?双敲除小鼠模型，发现病变面积减少70%，巨噬细胞浸润显著降低，并通过转录组分析揭示PPAR信号通路和线粒体功能改善是潜在作用机制。

　　

【研究背景】

动脉粥样硬化作为全球头号致死疾病，其发病涉及血管平滑肌细胞（SMC）、巨噬细胞等多细胞协同作用。中间电导钙激活钾通道（K_Ca3.1）在这些细胞中广泛表达，既往药理学研究表明其抑制剂TRAM-34可减轻动脉粥样硬化，但缺乏直接遗传学证据。本研究通过构建K_Ca3.1^?/?Apoe^?/?（DKO）双敲除小鼠，首次在基因层面揭示K_Ca3.1对病变发展的调控机制。

【关键发现】

在西方饮食喂养3个月后，DKO小鼠的颈总动脉（BCA）病变出现三大特征性改变：

1. 斑块体积缩减70%，且男女个体均显示狭窄程度显著降低

2. 斑块组成优化：平滑肌α肌动蛋白（SMαA）阳性区域减少43%，CD68⁺巨噬细胞浸润下降52%，坏死核心面积缩小2.3倍

3. 胶原含量保持稳定，提示斑块稳定性增强

【机制解析】

体外实验显示K_Ca3.1通过双重途径影响病变发展：

• 在SMC中：PDGF-BB诱导的MCP1/Ccl2表达受K_Ca3.1正调控，激活剂SKA-31可使表达量提升3.1倍

• 在巨噬细胞中：骨髓源性巨噬细胞（BMDM）迁移能力在DKO组降低68%

转录组分析发现449个差异表达基因，其中PPARα/γ和PGC1α上调最显著（1.8倍）。通路富集显示线粒体电子传递链活性增强，与PPAR激动剂罗格列酮作用谱高度相似。

【临床意义】

该研究建立K_Ca3.1/c-fos/PPARγ新调控轴，为动脉粥样硬化治疗提供潜在靶点：

1. 药理学角度：K_Ca3.1抑制剂可能通过改善线粒体功能发挥疗效

2. 斑块改良：缩小坏死核心（降幅达61%）有助于预防斑块破裂

3. 细胞特异性：SMC来源的泡沫细胞转化可能成为干预新方向

【局限与展望】

研究尚存三大未解之谜：

1. 各细胞类型（SMC vs 巨噬细胞）对表型的相对贡献

2. 线粒体K_Ca3.1与质膜通道的协同作用

3. 疾病不同阶段干预的时效性差异

这些发现为开发靶向K_Ca3.1的抗动脉粥样硬化药物奠定理论基础，未来需通过细胞特异性敲除模型进一步验证。