具有单向释药能力的黏膜黏附型微型容器在大分子治疗剂口服递送中的应用研究

这篇研究创新性地开发了基于乙基纤维素(EC)和儿茶酚偶联壳聚糖(CC)的黏膜黏附型微型容器系统，通过模塑成型技术实现单向药物释放。该系统通过优化CC-C配方(取代度20.93%)展现卓越的黏膜黏附性(72小时保持80%附着)，并成功装载胰岛素(10 IU/容器)，圆二色谱(CD)证实其二级结构完整。体外释放实验显示3% CC-C制剂12小时释放率仅26.22±2.23%，Franz扩散池实验验证其单向释放特性，机械强度(13.21±0.50 N)媲美商业肠溶胶囊，为口服大分子药物递送提供了新思路。

　　

微型容器壳体的制备与表征

采用熔融沉积成型3D打印技术制备聚乳酸(PLA)模板，通过紫外光固化树脂修饰消除堆叠线缺陷后，用硅胶复制出精密模具。使用不同粘度(4-100 cP)的乙基纤维素(EC)溶液模塑成型微型容器壳体，扫描电镜(SEM)显示EC100壳体具有最致密结构。质地分析显示EC100无条纹壳体的机械强度达13.21±0.50 N，显著高于低粘度EC壳体(p<0.005)，与商业肠溶胶囊(10 N)相当，能耐受胃肠道机械应力。

儿茶酚偶联壳聚糖与黏膜黏附强度

通过碳二亚胺(EDC)催化将3,4-二羟基肉桂酸(HCA)以1:1/1:2/1:3摩尔比接枝壳聚糖，获得CC-A/B/C三种产物。氢核磁共振(¹H-NMR)显示CC-C的儿茶酚取代度最高(20.93%)。猪小肠黏膜剪切实验表明，3% CC-C制剂72小时后仍保持80%容器附着，显著优于壳聚糖对照组(完全脱落)。这种卓越黏附性源于儿茶酚基团与黏膜组织的共价/非共价相互作用。

胰岛素装载与结构稳定性

将胰岛素(10 IU/容器)载入CC-C基质，高效液相色谱(HPLC-UV)检测显示装载效率达100.0±1.8%。圆二色谱(CD)在195/208/222 nm处的特征峰证实胰岛素α-螺旋结构完整，平均残基椭圆度(MRE)与天然胰岛素一致，表明制备过程未破坏其二级结构。

体外释放动力学

溶解实验显示3% CC-C制剂12小时释放率(26.22±2.23%)显著低于1% CC-C(53.11±0.25%)，表明儿茶酚交联延缓释放。动力学模型分析显示CC-C制剂符合Higuchi模型，释放指数n值0.719-0.911，提示药物通过溶胀基质的扩散机制释放。Franz扩散池实验证实壳体单向释放特性——正向放置时持续释药，反向放置时零释放，这种定向特性可减少药物在非靶向区域的暴露。

应用前景与局限

该微型容器系统整合三大优势：模塑成型工艺简化生产、儿茶酚介导的持久黏膜黏附、以及EC壳体提供的机械保护。特别适用于胰岛素等肽类药物的口服递送，有望替代注射制剂。但需进一步开展体内实验验证黏膜附着效果，并评估长期储存稳定性。值得注意的是，CC成分已获FDA批准用于止血材料(InnoSEAL)，可能加速该技术的临床转化进程。