环状RNA hsa_circ_0020491通过IGF2BP2调控颗粒细胞自噬与线粒体功能障碍促进多囊卵巢综合征的机制研究

本研究揭示了环状RNA hsa_circ_0020491在多囊卵巢综合征（PCOS）中的关键作用机制。通过结合生物信息学分析和实验验证，发现hsa_circ_0020491与胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BP2）相互作用，显著促进颗粒细胞（GCs）自噬异常和线粒体功能障碍。研究采用二氢睾酮（DHT）处理的KGN细胞模型和脱氢表雄酮（DHEA）诱导的小鼠模型，证实hsa_circ_0020491敲除可改善自噬标志物（LC3B-II、Beclin1、P62）表达，恢复线粒体膜电位（MMP）、ATP水平和线粒体DNA（mtDNA）含量，为PCOS治疗提供了新靶点。

　　

环状RNA hsa_circ_0020491在PCOS中的调控机制

hsa_circ_0020491表达特征与PCOS关联

基于GEO数据库（GSE145296）的差异分析显示，hsa_circ_0020491在PCOS患者颗粒细胞（GCs）中显著上调。该环状RNA源自MKI67基因外显子3-4的反向剪接，具有高度稳定性（RNase R耐受）和胞质定位特征（荧光原位杂交验证）。临床样本中，其表达与PCOS患者高雄激素血症和排卵障碍呈正相关。

自噬与线粒体功能障碍的核心发现

在DHT诱导的KGN细胞模型中，hsa_circ_0020491敲除显著逆转了自噬异常：降低自噬标志蛋白LC3B-II和Beclin1，提升底物蛋白P62。线粒体功能评估显示，干预后线粒体膜电位（MMP）和ATP水平恢复，活性氧（ROS）生成减少，mtDNA拷贝数增加，证实其通过改善线粒体生物合成（PGC-1α/TFAM通路）缓解细胞损伤。

IGF2BP2的桥梁作用

生物信息学预测（StarBase 2.0）和实验验证（RNA pull-down/RIP）揭示hsa_circ_0020491直接结合IGF2BP2，形成功能复合体。值得注意的是，IGF2BP2过表达可抵消hsa_circ_0020491敲除的获益，表明二者协同调控GCs病理进程。临床数据中，IGF2BP2在PCOS患者GCs的mRNA和蛋白水平均升高，且与hsa_circ_0020491表达呈显著正相关（Pearson检验）。

动物模型的转化医学价值

DHEA诱导的PCOS小鼠模型重现了人类表型：动情周期紊乱、卵巢多囊样变、血清睾酮（T）和促黄体生成素（LH）升高。腺病毒介导的circ_0020491沉默不仅改善性激素水平，还通过免疫组化证实卵巢组织中LC3B和TOMM20表达正常化，提示其治疗潜力。

局限性与未来方向

研究存在样本量较小和BMI混杂因素等问题，且DHT模型未能完全模拟PCOS代谢特征（如胰岛素抵抗）。IGF2BP2已知参与胰岛素分泌调控（与T2D相关），提示hsa_circ_0020491/IGF2BP2轴可能通过代谢途径加剧PCOS，这将成为后续研究重点。

该研究首次阐明hsa_circ_0020491-IGF2BP2分子轴在PCOSGCs中的调控网络，为开发RNA靶向疗法提供了理论依据。