Venetoclax通过下调NAT10抑制IMP3的ac4C修饰促进急性髓系白血病细胞凋亡的机制研究

为解决Venetoclax治疗急性髓系白血病(AML)机制不明的问题，研究人员开展其通过调控NAT10-IMP3-ac4C通路诱导凋亡的研究。发现Venetoclax通过结合NAT10降低IMP3 mRNA的ac4C修饰，显著抑制AML细胞活力并促进凋亡，为优化靶向治疗提供新靶点。

　　

在急性髓系白血病(AML)治疗领域，Venetoclax作为常用药物却存在作用机制不明的瓶颈。最新研究发现，该药物能特异性结合乙酰转移酶NAT10——这种在AML中异常高表达且与不良预后相关的关键蛋白。通过分子对接和功能实验证实，Venetoclax以剂量依赖方式抑制HL60和KG-1细胞系活力，显著提升凋亡标志物水平。当NAT10被过表达时，这种促凋亡效应会被逆转。

深入机制研究表明，NAT10通过催化IMP3 mRNA的N⁴-乙酰胞苷(ac⁴C)修饰维持其稳定性。Venetoclax通过下调NAT10，导致IMP3转录本的ac⁴C修饰水平降低，进而削弱其表达。这种分子级联反应最终触发AML细胞凋亡程序，而强制过表达IMP3则可挽救该表型。该发现不仅揭示Venetoclax的新型作用靶点，更为AML精准治疗提供ac⁴C表观转录组调控的创新视角。