综述：新兴CAR免疫疗法：超越癌症的治疗视野扩展

这篇综述全面探讨了嵌合抗原受体（CAR）免疫疗法从血液肿瘤到实体瘤及非肿瘤疾病的应用拓展。文章系统梳理了五代CAR技术（从依赖CD3ζ信号的第一代到含共刺激域的下一代CAR）的演进历程，重点分析了CAR-T在急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤中的突破性疗效（客观缓解率73%），以及针对实体瘤面临的肿瘤微环境（TME）免疫抑制、细胞因子释放综合征（CRS）等挑战。创新性地介绍了CAR-NK、CAR-Treg、CAR-M等替代免疫细胞疗法的独特优势，并展望了在自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE）、纤维化等领域的应用前景。

　　

CAR免疫疗法的进化之路

背景

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为癌症治疗领域的里程碑技术。自20世纪80年代末首个CAR构建体问世以来，这项将适应性免疫系统功能与分子靶向相结合的技术已彻底改变了血液肿瘤的治疗格局。在急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，CAR-T疗法实现的缓解率远超传统治疗手段。

CAR系统的代际发展

第一代CAR仅含CD3ζ信号域，临床效果有限。第二代引入CD28或4-1BB共刺激域后显著提升T细胞持久性和抗肿瘤活性，2017年首个CD19靶向CAR-T产品tisagenlecleucel（Kymriah?）获FDA批准。第三代CAR通过叠加共刺激域增强增殖能力，但也可能加速T细胞耗竭。第四代"装甲型"CAR（如TRUCK）能分泌细胞因子重塑微环境，而第五代CAR则聚焦于低抗原密度肿瘤和多靶点策略。

纳米抗体（Nb）技术的突破为CAR设计带来新维度。源自骆驼科单域抗体的Nb具有分子量小（12-15kDa）、稳定性高等优势，首个Nb基CAR-T产品ciltacabtagene autoleucel（Carvykti?）于2022年获批用于多发性骨髓瘤。

基因递送系统创新

病毒载体（γ-逆转录病毒、慢病毒LV）仍是临床主流，但非病毒系统展现潜力：

• 睡美人（SB）转座子系统实现非病毒基因整合

• piggyBac（PB）转座子支持大片段插入

• CRISPR/Cas9基因编辑实现精准修饰

  

临床应用全景

血液肿瘤

目前6款FDA批准CAR-T产品均为第二代设计，靶向CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）。在儿童B-ALL中，tisagenlecleucel使3年无进展生存率达45%。

实体瘤挑战

靶抗原异质性、免疫抑制微环境和毒性是主要障碍。临床研究聚焦：

• 蛋白靶点：HER2（NCT03696030）、MSLN（51项试验）、EGFR（NCT05341492）

• 糖基化靶点：Tn-MUC1糖肽表位（5E5 CAR）

• 碳水化合物靶点：GPC3（36项试验）、GD2（31项试验）

非肿瘤适应症

• 感染性疾病：抗HIV-gp120 CAR-T可靶向病毒储存库

• 自身免疫病：CD19-CAR-Treg在系统性红斑狼疮（SLE）模型显示疗效

• 纤维化疾病：FAP靶向CAR-T减轻心脏纤维化

技术瓶颈与突破

免疫原性：人源化CAR设计降低抗CAR抗体

强直信号：优化scFv稳定性减少抗原非依赖激活

微环境抵抗：联合PD-1抑制剂克服TME抑制

细胞耗竭：4-1BB共刺激域优于CD28

替代CAR细胞疗法

CAR-NK细胞

• 无需HLA匹配，GVHD风险低（NCT03056339显示73%ORR）

• 双重杀伤机制（CAR依赖/非依赖）

CAR-NKT细胞

• 通过CD1d识别增强肿瘤浸润（NCT03294954神经母细胞瘤试验）

CAR-CIK细胞

• MHC非限制性杀伤（NCT05869279淋巴瘤试验）

CAR-γδ T细胞

• 兼具先天/适应性免疫特性（NCT04735471血液瘤试验）

CAR-Treg细胞

• 表达FOXP3维持免疫耐受（NCT05234190肝移植试验）

CAR-Mφ细胞

• 高效肿瘤浸润与抗原提呈（NCT04660929实体瘤试验）

未来展望

从血液肿瘤到实体瘤，从恶性肿瘤到自身免疫病，CAR技术正不断突破治疗边界。下一代发展方向包括：

1. 智能化CAR（环境响应型设计）

2. 通用型异体CAR产品

3. 微环境重塑组合策略

4. 非病毒规模化生产体系

随着对CAR结构、细胞选择和联合疗法的持续优化，这项技术有望为更广泛的疾病提供精准治疗选择。