综述：CXCR4靶向诊疗一体化在急性白血病中的应用：利用Pentixafor和Pentixather破坏白血病细胞-微环境相互作用

这篇综述创新性地探讨了CXCR4/CXCL12信号轴在急性白血病(ALL/AML)治疗中的双重价值：通过放射性示踪剂Pentixafor实现CXCR4表达的分子影像学检测，同时利用放射性配体Pentixather实施精准靶向放疗。该诊疗一体化策略通过破坏白血病干细胞(LSC)与骨髓微环境的CXCR4介导的相互作用，有效克服了微环境介导的化疗耐药，为血液系统恶性肿瘤的个性化治疗提供了新思路。

　　

CXCR4/CXCL12信号轴在急性白血病中的核心作用

骨髓微环境中CXCR4/CXCL12生物轴的激活是驱动急性白血病(包括急性淋巴细胞白血病ALL和急性髓系白血病AML)进展的关键机制。该信号通路不仅调控白血病干细胞(LSC)的归巢和定位，更通过复杂的细胞-微环境相互作用赋予LSC显著的生存优势和治疗抵抗能力。研究表明，CXCR4高表达与白血病患者的预后不良显著相关，这使其成为极具潜力的治疗靶点。

诊疗一体化策略的创新应用

Pentixafor作为CXCR4特异性放射性示踪剂，通过正电子发射断层扫描(PET)实现了白血病病灶的无创可视化。其68Ga标记形式可精确量化CXCR4表达水平，为患者分层提供客观依据。而Pentixather作为治疗性放射性配体，以177Lu或90Y进行标记后，能选择性地向CXCR4阳性白血病细胞递送细胞毒性辐射，同时最大程度地保护正常造血干细胞。

破坏恶性互作的分子机制

CXCR4靶向治疗通过三重机制增强抗白血病效果：首先，阻断CXCL12介导的LSC向骨髓保护性龛位的归巢；其次，抑制CXCR4下游的PI3K/AKT和MAPK等促生存信号通路；最重要的是，破坏白血病细胞与骨髓基质细胞间的旁分泌保护作用，使隐匿的LSC对传统化疗药物重新敏感。动物模型显示，Pentixather治疗可使AML小鼠的骨髓白血病负荷降低85%以上。

临床应用前景与挑战

临床试验数据表明，CXCR4靶向诊疗策略显著提高了复发/难治性急性白血病的缓解率。特别值得注意的是，该方案能选择性清除恶性克隆而不破坏正常造血干细胞龛位，这对维持长期造血重建至关重要。然而，CXCR4表达的时空异质性、放射性核素的最佳剂量选择以及与传统化疗的序贯方案仍需进一步优化。

未来发展方向

随着新型CXCR4拮抗剂的开发和放射性标记技术的进步，诊疗一体化策略有望扩展到其他血液系统恶性肿瘤。当前研究重点包括：开发双特异性靶向分子以克服抗原逃逸、优化核素组合提高治疗指数、探索与免疫检查点抑制剂的协同作用等。这种精准医学模式为彻底清除白血病干细胞、预防复发提供了革命性的治疗思路。