综述：肌腱相关疾病的愈合：来自巨噬细胞调控的见解

这篇综述深入探讨了巨噬细胞极化（M1/M2）在肌腱及肌腱-骨界面（TBI）修复中的双重作用，揭示了其通过调控炎症、氧化应激、血管生成和ECM重塑影响愈合进程的机制。文章系统总结了靶向巨噬细胞的治疗策略（如组织工程、药物递送和机械刺激），为肌腱相关疾病（TRDs）的临床管理提供了新思路。

　　

背景

肌腱作为连接肌肉与骨骼的关键结构，其损伤在老龄化社会中日益普遍。肌腱相关疾病（TRDs）包括肌腱断裂、肌腱病和肌腱-骨界面（TBI）损伤，修复困难且复发率高。传统治疗如手术和非甾体抗炎药存在局限性，而巨噬细胞因其高度可塑性和免疫调节功能成为再生医学的新靶点。

巨噬细胞与MSCs的相互作用

巨噬细胞分为促炎的M1型（分泌IL-1β、TNF-α）和抗炎的M2型（分泌IL-10、TGF-β）。M1型过度激活会导致ECM降解和氧化应激，而M2型促进组织修复但可能引发纤维化。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌外泌体调控巨噬细胞极化，例如miR-223可诱导M2分化，而衰老的肌腱源性干细胞（TDSCs）会加剧M1极化形成恶性循环。

自然愈合过程

肌腱愈合分为炎症期（M1主导）、增殖期（M2上调）和重塑期（胶原重组）。TBI愈合需同步再生肌腱、纤维软骨和骨组织，但常被纤维瘢痕替代。巨噬细胞通过以下机制参与：

1. 炎症调控：M1清除坏死组织，M2缓解慢性炎症；

2. 氧化应激：M1产生过量ROS损伤线粒体，而抗氧化剂（如单宁酸）可逆转这一效应；

3. 血管生成：M2分泌VEGF促进血供，但病理血管化会破坏肌腱结构；

4. ECM重塑：M1高表达MMP-9导致胶原降解，M2则通过TGF-β1促进纤维化。

促进极化的策略

1. 机械刺激（MS）：5-7%应变促进M2极化，而静态负荷抑制炎症；

2. 生物材料设计：

   • 天然材料（如壳聚糖）生物相容性佳，合成材料（如PCL）机械强度高；

   • 表面拓扑结构（如 aligned nanofibers）可增强M2极化；

3. 靶向递送：

   • 药物（如氯膦酸盐）耗竭M1，但需脂质体包裹；

   • 基因编辑（如CRISPR-Cas13）沉默促炎基因；

   • 外泌体（如ADSCs-EVs）通过miR-23a-3p抑制IRF-1通路。

组织工程应用

1. 肌腱断裂：TDSCs联合小肠黏膜下层（SIS）支架可增强M2极化，减少粘连；

2. TBI修复：铜/锶掺杂的生物活性玻璃（BG）支架促进同步再生；

3. 肌腱病：昼夜节律预处理的EVs通过p38 MAPK通路缓解疼痛。

挑战与展望

当前研究需突破M1/M2二分法的局限，结合单细胞组学解析亚型功能。未来方向包括：

• 开发自愈合水凝胶与智能递送系统；

• 整合物理刺激（如电磁场）增强极化效率；

• 优化金属离子（Mg²⁺/Sr²⁺）的缓释以平衡免疫微环境。

巨噬细胞调控为TRDs治疗提供了从分子机制到临床转化的完整框架，但其动态平衡仍需精准把控以避免纤维化或修复不足。