B7-H3通过CCR5High肿瘤相关巨噬细胞促进乳腺癌侵袭转移的机制研究

本研究揭示了B7-H3通过CCL3/4-CCR5轴调控肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化，激活MAPK/ERK和NF-κB通路促进乳腺癌转移的分子机制。苏州大学附属第一医院团队发现B7-H3与CCR5在TAMs中呈正相关，临床分析显示CCR5High TAMs与肿瘤大小和E-cadherin表达显著相关。研究为乳腺癌免疫治疗提供了新靶点，论文发表于《Cancer Cell International》。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率和死亡率的前列，其转移过程涉及复杂的肿瘤微环境调控。其中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)作为微环境中的关键免疫细胞，通过分泌细胞因子和重塑细胞外基质促进肿瘤进展。然而，共刺激分子B7-H3(CD276)如何调控TAMs功能进而影响乳腺癌转移的机制尚未明确，CCR5作为趋化因子受体在其中的作用也值得深入探究。

苏州大学附属第一医院的研究团队通过分析135例乳腺癌患者的组织样本，首次发现B7-H3和CCR5在TAMs中的共表达特征。临床数据显示CCR5^High TAMs与肿瘤大小和E-cadherin表达显著相关，提示其在乳腺癌进展中的潜在作用。研究人员采用THP-1单核细胞系构建TAMs模型，结合流式细胞术、qRT-PCR和Western blot等技术，系统阐明了B7-H3-CCR5轴的作用机制。

表达和相关性分析

在乳腺癌组织中，CD45⁺CD14⁺ TAMs的B7-H3和CCR5表达显著高于正常组织（P<0.0001），且两者呈正相关（r=0.62）。值得注意的是，外周血中几乎检测不到CCR5⁺巨噬细胞，表明CCR5^High TAMs可能由肿瘤微环境局部调控形成。

分子机制探索

通过构建B7-H3低表达的THP-1细胞（LV-shB7-H3），发现CCL3/4表达显著降低（P<0.01）。Transwell实验证实，CCL3/4抑制剂可阻断TAMs迁移（减少68%），而B7-H3敲除使EMT标志物N-cadherin和MMP9下调，E-cadherin上调。Western blot显示B7-H3通过激活ERK/P38/NF-κB通路促进转移。

功能验证

使用CCR5抑制剂maraviroc或siRNA处理后，MCF-7和T47D细胞的迁移侵袭能力降低40-50%。共培养实验表明，CCR5^High TAMs通过上调MMP9、下调E-cadherin促进EMT进程。

该研究首次阐明B7-H3通过CCL3/4-CCR5轴招募TAMs，进而激活MAPK/ERK和NF-κB通路促进乳腺癌转移的级联机制。临床相关性分析为CCR5^High TAMs作为预后标志物提供了依据，而maraviroc的干预效果提示靶向B7-H3-CCR5轴可能是乳腺癌治疗的新策略。研究不仅丰富了肿瘤免疫微环境调控的理论体系，也为开发联合免疫疗法提供了实验基础。