综述：m6A RNA甲基化调控因子在胰腺癌中的作用：相互作用与潜在影响

这篇综述系统阐述了N6-甲基腺苷（m6A）修饰及其调控因子（writer/eraser/reader）在胰腺癌（PC）发生发展中的关键作用，重点揭示了METTL3/14、FTO、YTHDF等分子通过调控RNA代谢（如m6A-YTHDF2-PER1/ATM通路）影响肿瘤转移、化疗耐药和免疫微环境，并探讨了靶向m6A的小分子抑制剂（如STM2457、Rhein）的临床转化潜力。

　　

引言

胰腺癌（PC）作为全球癌症死亡的第三大原因，其五年生存率不足10%，主要归因于早期诊断困难、高转移性和显著化疗耐药性。近年研究发现，真核细胞中最丰富的RNA修饰——N6-甲基腺苷（m6A）通过动态可逆的甲基化调控网络（writer/eraser/reader），在胰腺癌的增殖、侵袭和耐药中发挥核心作用。

m6A调控机制的三元体系

m6A修饰由三类蛋白协同调控：

1. 甲基转移酶（Writers）：METTL3-METTL14异源二聚体构成催化核心，WTAP、VIRMA等辅助因子定位甲基化位点，优先修饰3'-UTR和终止密码子附近区域。

2. 去甲基酶（Erasers）：FTO通过氧化m6A生成中间产物实现去甲基化，而ALKBH5直接移除甲基，两者在胰腺癌中呈现促癌/抑癌双重作用。

3. 阅读蛋白（Readers）：YTHDF家族（如YTHDF2介导mRNA降解）和IGF2BP家族（如IGF2BP2稳定致癌RNA）通过识别m6A位点调控靶基因表达。

关键调控因子在胰腺癌中的功能图谱

METTL3：

• 过表达通过稳定E2F5 mRNA促进转移，并通过m⁶A-miR-25-3p-PHLPP2轴激活AKT通路。

• 敲除使胰腺癌细胞对吉西他滨敏感，通过下调DDX23抑制PI3K/Akt信号。

METTL14：

• 与LINC00941-IGF2BP2轴互作增强侵袭性，并通过CLK1-SRSF5通路调控选择性剪接。

FTO：

• 上调通过m⁶A-YTHDF1降低TFPI-2稳定性，促进ECM重塑（COL12A1/THBS2）。

• 抑制剂Rhein通过阻断HIF-1α自噬增强缺氧条件下的抗肿瘤效果。

ALKBH5：

• 抑癌作用：通过m⁶A-YTHDF2稳定PER1，激活ATM/CHK2/p53通路。

• 促癌作用：缺氧时上调HDAC4-HIF1α正反馈环驱动糖酵解。

治疗策略突破

1. 克服化疗耐药：METTL14-P65-CDA轴调控吉西他滨代谢，ALKBH5-WIF-1-Wnt通路影响耐药性。

2. 免疫治疗增效：METTL3通过m⁶A-MALAT1上调PD-L1，RBM15缺失增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。

3. 靶向抑制剂开发：

   • STM2457（METTL3抑制剂）抑制RAF-activated lncRNA BANCR。

   • Dac51（FTO抑制剂）阻断FTO-m⁶A-Jun/CEBPB糖代谢重编程。

挑战与展望

当前m⁶A研究仍面临调控网络复杂性（如ALKBH5的双重角色）和抑制剂特异性不足等问题。未来需结合单细胞测序和空间转录组技术，解析m⁶A在胰腺癌异质性中的精确调控机制，推动个体化治疗策略的临床转化。