单剂量GC101基因疗法治疗II型和III型脊髓性肌萎缩症：一项开放标签单臂研究的临床突破

本研究针对脊髓性肌萎缩症(SMA) II型和III型患者，通过单剂量鞘内注射AAV9介导的GC101基因疗法，评估其安全性与疗效。研究团队在52周随访中发现，所有9例患者运动功能均改善或稳定，未出现药物相关严重不良事件(SAE)，且5例患者重获粗大运动技能。该成果为SMA患者提供了新的治疗选择，尤其证实了GC101在较宽年龄范围(6个月至18岁)内的适用性，填补了现有疗法对年长患者疗效证据的空白。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种由SMN1基因突变导致的致命性神经肌肉疾病，患者因运动神经元退化逐渐丧失运动能力。尽管已有三种疗法获批，但针对II型（能坐不能走）和III型（能走但易跌倒）患者的治疗仍存在年龄限制大、长期疗效数据不足等问题。中国人民解放军总医院第七医学中心与Genecradle Therapeutics Inc.的研究团队开发了GC101——一种基于AAV9载体的基因疗法，通过鞘内注射递送功能性SMN基因，试图突破现有治疗瓶颈。

研究采用单臂开放标签设计，对9例6个月至18岁的II/III型SMA患者单次注射1.2×10¹⁴ vg/人的GC101。主要技术包括：1）基于AAV9的载体构建；2）鞘内注射给药；3）标准化运动功能评估（CHOP-INTEND、HFMSE、RULM、6MWT）；4）52周安全性监测（含激素代谢影响分析）。所有患者来自中国单一医疗中心，基线特征涵盖不同SMN2拷贝数（2-3拷贝）和运动能力层级。

安全性结果

未发生药物相关SAE。5例呼吸系统III级不良事件(AE)均见于II型患者，与疾病自然病程一致。8例出现短暂血脂异常，与泼尼松龙使用相关。1例无症状AST升高未需干预。载体DNA血药浓度8周内达峰后渐降，52周时低于检测限。

疗效结果

运动功能显著改善：

• 3例<2岁II型患者CHOP-INTEND评分提升6-11分

• 4例>2岁患者HFMSE评分增加3-10分（自然史研究预期年降幅1.22分）

• 2例RULM评分提升5分（自然史预期年降幅0.41分）

• 2例能行走患者6MWT距离增加47-152米（自然史预期年降幅1.5米）

里程碑事件

5例曾有运动能力倒退的患者均重获技能：P3（7.57岁）从需支撑站立进步至独立站立；P5（7.57岁）新增跳跃能力；P9（4.61岁）跳跃高度提升。P4（1.30岁）在治疗后16周实现辅助行走。

该研究首次证实AAV9介导的GC101对II/III型SMA患者具有广谱疗效，尤其凸显两大突破：1）治疗窗扩展至18岁，为年长患者提供新选择；2）逆转运动功能退化——这一现象在既往临床研究中罕见报道。尽管17.79岁的P7运动评分未提升，但稳定状态已优于自然病程预期。研究同时提出疫苗接种需间隔治疗至少3个月的临床建议。

局限性包括样本量小、随访期较短及未评估背根神经节病理。但作为首个针对中国II/III型SMA患者的基因疗法研究，其结果为后续大样本长期研究奠定基础，也为个体化治疗时机选择提供了关键证据——数据显示治疗年龄与疗效呈负相关（r=-0.82），再次印证早期干预的重要性。论文发表于《World Journal of Pediatrics》，为SMA治疗领域增添了来自亚洲人群的高质量循证依据。