综述：双特异性抗体：开启肿瘤治疗新时代

这篇综述全面阐述了双特异性抗体（BsAbs）在肿瘤治疗中的革命性进展，重点分析了其结构设计（如IgG样/非IgG样）、作用机制（桥接型/抗原交联型/辅因子模拟型）及17种已获批BsAbs的临床数据。文章系统梳理了BsAbs在血液肿瘤（如BCP-ALL、MM）和实体瘤（如NSCLC、CC）中的应用，同时探讨了CRS、ICANS等毒性管理策略，为优化BsAb治疗提供了重要参考。

　　

双特异性抗体的分类与作用机制

双特异性抗体（BsAbs）通过同时结合两个不同靶点，展现出超越单克隆抗体的协同效应。从结构上可分为含Fc域的IgG样BsAbs（如cadonilimab）和不含Fc域的非IgG样片段（如BiTE）。作用机制上，桥接型BsAbs（如blinatumomab）通过连接T细胞与肿瘤细胞触发杀伤；抗原交联型（如amivantamab）阻断双信号通路克服耐药；辅因子模拟型（如emicizumab）则替代缺失蛋白功能。

血液肿瘤治疗突破

在急性B淋巴细胞白血病（BCP-ALL）中，CD19×CD3双抗blinatumomab使复发/难治患者中位生存期从4个月提升至7.7个月。针对多发性骨髓瘤（MM），BCMA×CD3双抗teclistamab和GPRC5D×CD3双抗talquetamab在四线治疗中仍能实现60%以上的客观缓解率（ORR）。值得注意的是，glofitamab采用2:1双价CD20结合设计，使弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者完全缓解（CR）率达39.4%。

实体瘤应用进展

非小细胞肺癌（NSCLC）领域，EGFR×c-MET双抗amivantamab对EGFR 20号外显子插入突变患者的中位无进展生存期（mPFS）达11.4个月。宫颈癌（CC）治疗中，PD-1×CTLA-4四价双抗cadonilimab联合化疗使ORR提升至66.7%。此外，DLL3×CD3双抗tarlatamab为小细胞肺癌（SCLC）后线治疗带来40%的ORR。

挑战与优化策略

尽管疗效显著，BsAbs面临CRS（发生率14-35%）、神经毒性（ICANS）和靶向脱瘤效应等挑战。通过阶梯给药（如teclistamab）、皮下注射（如epcoritamab）及Fc工程化改造（如alnuctamab）可降低毒性。针对耐药问题，联合PD-1抑制剂或CAR-T细胞治疗（如CD19 CAR-T序贯blinatumomab）展现出协同潜力。

未来发展方向

当前80%的BsAbs仍处于早期临床阶段，phase III候选药物如PD-L1×TGF-β双抗SHR-1701和HER2×HER3双抗KN026值得关注。随着给药方案优化（如talquetamab每月给药）和门诊管理模式推广，BsAbs有望从"救援治疗"进阶为"全程治疗"支柱。