载药火箭启航：靶向软骨下骨破骨细胞活性的水凝胶微球双重缓解骨关节炎疼痛与软骨退化

针对骨关节炎(OA)治疗中药物难以穿透软骨屏障和靶向软骨下骨的难题，研究人员开发了仿生"载药火箭"系统——醛基修饰的透明质酸水凝胶微球(PD@PM@MGs)。该体系通过PAMAM树状大分子递送帕米膦酸(PD)，实现三重功能：穿透软骨屏障、清除损伤相关分子模式(DAMPs)、抑制破骨细胞活性。动物实验证实其可显著缓解疼痛并延缓软骨退化，为OA治疗提供新型靶向递送策略。

　　

骨关节炎作为全球最常见的关节退行性疾病，正困扰着超过6.5亿40岁以上人群。这种"全关节疾病"不仅造成软骨进行性退化，更伴随着软骨下骨异常重塑和神经异常生长，导致持续性疼痛和功能障碍。传统治疗如非甾体抗炎药仅能暂时缓解症状，而关节腔注射药物又面临两大技术瓶颈：滑膜快速清除和软骨渗透障碍。更关键的是，软骨下骨中异常活跃的破骨细胞(osteoclasts)会促进感觉神经浸润，成为疼痛的"罪魁祸首"，但现有药物难以精准靶向这个深层病灶。

来自重庆医科大学的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表创新研究，受火箭运载原理启发，构建了"两级递送"系统：第一级是醛基化透明质酸水凝胶微球(AHAMA)，如同火箭推进器将药物送达关节；第二级是带正电的PAMAM树状大分子(PD@PM)，像卫星穿透软骨屏障。该系统成功实现帕米膦酸(PD)的精准递送，同步解决软骨修复和疼痛控制两大难题。研究证实该策略不仅能清除软骨损伤分子、维持软骨稳态，更能有效抑制破骨细胞介导的神经异常生长，为OA治疗提供全新思路。

研究采用三大关键技术：1)微流控技术制备200-300μm的载药水凝胶微球；2)通过DMM手术建立小鼠OA模型验证疗效；3)结合显微CT、TRAP染色和转录组测序等多维度评估。关键创新在于：醛基修饰使微球特异性粘附软骨表面，而13.5nm的PD@PM复合物凭借正电荷(+42.6mV)穿透带负电的软骨基质，实现"定位-渗透-靶向"三级递送。

【特异性粘附与持续释放】通过1H-NMR和TEM证实PD@PM成功合成，其209.81±11.35μm的粒径适合关节注射。降解实验显示微球可维持4-5周缓释，而PD@PM能在24小时内穿透软骨到达软骨下骨，解决了传统注射药物滞留时间短的问题。

【三重保护机制】体外实验证明：1)清除DAMPs：PD@PM显著降低HMGB1、S100A8等损伤分子表达；2)促进合成代谢：Col2a1和ACAN基因表达提升2-3倍；3)抑制分解代谢：MMP13和ADAMTS5表达降低60%。活死染色证实系统具有良好生物相容性。

【破骨细胞精准调控】TRAP染色显示PD@PM@MGs使破骨细胞数量减少75%。qPCR证实其下调OSCAR、NFATC2等关键基因，并通过转录组分析发现CCL2-CCR2轴是调控神经浸润的核心通路。EdU实验显示该系统可抑制雪旺细胞增殖迁移。

【动物模型验证】DMM模型小鼠经治疗后：1)疼痛行为改善：von Frey阈值提高2倍，步态参数显著恢复；2)结构保护：Micro-CT显示骨赘体积减少51.4%，软骨下骨密度趋于正常；3)神经重塑：DRG中PGP9.5和CGRP阳性神经元减少60%，证实有效阻断疼痛传导。

这项研究突破性地将药物递送系统设计与OA病理机制精准对接。其科学价值体现在三方面：1)首创"载药火箭"仿生策略，解决关节腔给药的世界性难题；2)揭示破骨细胞-CCL2-CCR2-雪旺细胞轴在OA疼痛中的核心作用；3)提供可同时缓解症状和延缓疾病进展的多功能治疗平台。临床转化潜力巨大，为开发疾病修饰型OA药物(DMOADs)开辟新途径。未来研究可进一步优化载药体系，探索与其他治疗手段的联合应用策略。