综述：啮齿动物替代性社交挫败应激模型在情绪应激诱导抑郁研究中的应用

这篇综述系统阐述了替代性社交挫败应激（VSDS）模型的建立与应用，填补了传统慢性社交挫败应激（CSDS）模型在模拟情绪性创伤方面的空白。文章整合了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、IL-6/IL-1β介导的神经炎症及CRH-BDNF信号通路等关键机制，提出了性别特异性建模策略，为情绪应激诱导抑郁（VSID）研究提供了新范式。

　　

替代性学习

源自Bandura社会学习理论的替代性学习机制，通过观察同类个体经历实现应激传递。啮齿类动物通过视觉、听觉和嗅觉等多感官通道获取示范者的情感状态，这种间接威胁学习途径成为建立情绪应激模型的理论基础。

CSDS研究局限与VSDS必要性

传统慢性社交挫败应激（CSDS）依赖直接物理攻击诱导抑郁样状态，虽能揭示应激相关分子机制，但无法模拟临床常见的间接情绪创伤。VSDS模型通过透明分隔装置让观察鼠目睹攻击场景，在不发生肢体接触的情况下诱发持续神经生物学改变，更精准复现人类替代性创伤特征。

替代性社交挫败应激模型

标准VSDS装置包含被穿孔透明隔板分隔的两个腔室。连续多日让观察鼠（C57BL/6J品系）目睹攻击鼠（CD-1/ICR或Long-Evans品系）对目标鼠的欺凌行为。该模型成功诱导出与人类抑郁相似的行为表型，包括社交回避和快感缺失，且恢复周期较物理应激更长。

多样化VSDS建模策略

目前发展出多种实验范式：

• 视觉主导型：依赖透明隔板传递攻击场景视觉信息

• 多模态强化型：结合听觉（惨叫录音）和嗅觉（应激鼠尿液）线索

• 社群传播型：通过"观察者-传播者"多级应激传递链

  这些方法揭示不同感觉通道在情绪应激编码中的特异性作用。

行为学改变特征

VSDS暴露个体表现出：

• 社交互动时间减少40-60%

• 糖水偏好下降至65±7%（对照85±5%）

• 强迫游泳不动时间延长2.3倍

  值得注意的是，雌性个体更易发展出焦虑样行为而非典型抑郁表型。

应激易感性与韧性

约30-35%观察鼠表现出应激韧性特征，其前额叶皮层（PFC）中脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平较易感组高2.1倍。杏仁核CRH神经元过度激活与易感性显著相关，而腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元可塑性增强是韧性标志。

关键脑区调控网络

• 前额叶皮层：调控应激反应的最高级中枢

• 杏仁核：CRH-BDNF信号轴介导焦虑样行为

• 伏隔核：奖赏环路功能抑制导致快感缺失

• 海马：神经发生减少与认知障碍相关

  光遗传学研究表明PFC→杏仁核神经环路过度激活是情绪应激的核心特征。

神经生物学机制

• HPA轴失调：皮质酮水平持续升高达21±3天

• 细胞因子风暴：IL-6和IL-1β浓度较对照升高4-5倍

• 表观遗传修饰：BDNF基因启动子区甲基化水平增加35%

  TLR4/NF-κB通路激活是神经炎症的关键驱动因素。

模型局限与展望

当前VSDS存在雄性中心偏倚，缺乏雌性攻击者范式。未来需开发：

• 雌性特异性应激场景

• 母婴传递模型

• 慢性轻度情绪应激方案

  改进模型将更准确反映临床人群的性别差异和病程特征。

该领域研究为开发靶向情绪应激的特异性抗抑郁药提供了重要平台，尤其是针对IL-6/IL-1β-CRH通路的干预策略展现良好前景。