IQGAP3通过RAS-ERK通路调控肺腺癌细胞周期与T细胞耗竭的机制研究及其临床意义

本研究揭示了IQGAP3在肺腺癌(LUAD)中的关键作用：通过整合单细胞测序和功能实验，研究人员发现IQGAP3过表达通过激活RAS-ERK通路促进肿瘤增殖并诱导CD8+ T细胞耗竭，联合PD-1阻断可显著抑制肿瘤生长，为LUAD免疫治疗提供了新靶点。

　　

肺癌作为全球男性癌症死亡的首要原因，其中肺腺癌(LUAD)占非小细胞肺癌(NSCLC)的主要亚型。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂改善了部分患者预后，但晚期患者五年生存率仍不足15%。肿瘤微环境中免疫细胞功能失调是治疗失败的关键因素，而调控这一过程的分子机制尚未完全阐明。福建医科大学附属协和医院胸外科的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究，首次系统揭示了IQGAP3在LUAD中的双重作用机制。

研究人员采用多组学整合分析方法，通过TCGA和GEO数据库的544例LUAD样本转录组数据、16例单细胞测序数据，结合体外功能实验和C57BL/6小鼠模型，运用CCK-8增殖检测、Transwell侵袭实验、CD8⁺ T细胞共培养系统及ERK抑制剂干预等关键技术，系统解析了IQGAP3的生物学功能。

IQGAP3在LUAD中的表达特征

分析显示IQGAP3在肿瘤组织中表达显著高于正常组织，单细胞测序证实其特异性富集于恶性上皮细胞。临床样本验证显示IQGAP3高表达与晚期N分期、吸烟史及不良预后显著相关，是多因素Cox回归中的独立预后指标。

IQGAP3促进肿瘤恶性表型

功能实验表明，敲低IQGAP3可抑制H1395细胞增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则增强A549细胞这些特性。机制研究发现IQGAP3通过上调CCNA2(Cyclin A2)等细胞周期调控因子，驱动DNA复制和有丝分裂进程。

免疫微环境调控作用

单细胞分析揭示IQGAP3^high肿瘤中细胞毒性CD8⁺ T细胞减少而Treg增多。共培养实验证实IQGAP3过表达通过上调PD-L1诱导CD8⁺ T细胞耗竭标志物(PD-1/TIM-3)表达，多重免疫荧光显示高IQGAP3组织伴随PD-L1上调和CD8⁺ T细胞浸润减少。

RAS-ERK通路的核心作用

Western blot证实IQGAP3激活RAS-ERK信号轴，ERK抑制剂SCH772984可逆转其对CCNA2和PD-L1的调控。动物实验显示IQGAP3敲除联合抗PD-1治疗显著抑制肿瘤生长并延长生存期。

该研究首次阐明IQGAP3通过RAS-ERK通路同时调控LUAD细胞周期和免疫逃逸的双重机制：一方面直接促进肿瘤增殖，另一方面通过PD-L1介导T细胞耗竭塑造免疫抑制微环境。这一发现为解释LUAD免疫治疗耐药提供了新视角，IQGAP3不仅可作为预后生物标志物，其靶向干预更有望成为增强PD-1/PD-L1抑制剂疗效的联合策略。研究创新性地将肿瘤细胞内在特性与微环境调控相联系，为开发针对"冷肿瘤"的转化研究奠定了理论基础。