细胞器自噬受体中无序区的功能互换性调控细胞器片段化与选择性清除机制

本研究揭示了细胞器自噬受体（organellophagy receptors）中固有无序区（IDR）的功能保守性，通过系统解析ER-phagy（内质网自噬）和mitophagy（线粒体自噬）受体的分子机制，发现IDR模块具有调控细胞器片段化和LC3介导的溶酶体递送的双重功能。研究人员通过构建嵌合体证明，带负电荷的IDR可跨细胞器移植并激活选择性自噬程序，为治疗细胞器功能障碍疾病提供了新靶点。该成果发表于《Nature Cell Biology》，为理解细胞器质量控制开辟了新视角。

　　

在真核细胞中，细胞器质量控制是维持稳态的核心机制。当内质网（ER）积累错误折叠蛋白或线粒体（mitochondria）受损时，细胞会启动选择性自噬程序——ER-phagy和mitophagy来清除异常组分。然而，这些程序如何精确控制细胞器片段化与降解的分子机制长期未明。传统观点认为，FAM134B等ER-phagy受体的膜重塑域（RHD）主导ER片段化，但绝大多数细胞器自噬受体缺乏此类结构域，暗示存在更普适的调控机制。

瑞士生物医学研究所（Swiss Institute for Biomedical Research）的Mikhail Rudinskiy团队通过系统性研究发现，各类细胞器自噬受体共有的细胞质侧固有无序区（intrinsically disordered region, IDR）才是调控核心。这些IDR具有三个关键特征：长度47-250个氨基酸、生理pH下净负电荷、以及距离膜至少24个残基的LC3相互作用区（LC3-interacting region, LIR）。研究人员创新性地采用跨细胞器移植策略，将ER-phagy受体（FAM134B/SEC62/TEX264）的IDR模块定位到线粒体外膜（OMM），或将mitophagy受体FUNDC1的IDR定位至ER膜，结合活细胞成像（CLSM）、电子显微镜（TEM）和定量自噬流分析（HaloTag assay），揭示了IDR的功能普适性。

关键技术包括：（1）构建跨膜锚定嵌合体实现IDR的细胞器特异性定位；（2）利用ATG7^-/-和DRP1^-/-基因敲除细胞系区分片段化与降解步骤；（3）通过冷冻电镜断层扫描（electron tomography）解析细胞器三维形态；（4）开发LysoQuant深度学习算法定量溶酶体递送效率；（5）采用荧光漂白恢复（FRAP）技术监测ER网络连续性。

膜锚定模块决定亚细胞器定位但不参与片段化
通过比较FAM134B（含RHD域）与SEC62/TEX264（传统跨膜域）发现，即使替换为异源跨膜域，IDR仍能诱导ER-phagy。RT-TEM显示RHD仅引起ER管腔收缩（Extended Data Fig.1c红箭头），而IDR表达导致ER实质性片段化（图4d）。

IDR驱动细胞器片段化的保守机制
在ATG7^-/-细胞中，ER靶向的SEC62_IDR引发ER片段滞留于胞质（图3j红箭头），FRAP实验显示荧光恢复率降低60%（图4g），证实其独立于LC3的片段化功能。线粒体靶向的ER-phagy受体IDR则通过DRP1依赖途径引发线粒体分裂（图7f），回补实验证明需DRP1的GTP酶活性（Extended Data Fig.7l）。

LIR的空间约束决定降解效率
缩短SEC62_IDR的膜-LIR距离至10个残基（3.8 nm）会阻碍LC3结合（Extended Data Fig.10g），而净正电荷的REEP1_IDR即使添加LIR也无法激活自噬（Extended Data Fig.9h），揭示电荷分布与空间构象的协同调控。

功能互换性的医学意义
该研究首次证明：（1）IDR的净负电荷和长度是跨细胞器片段化的通用信号；（2）LIR距离膜≥24残基是溶酶体递送的前提条件；（3）可设计细胞器靶向嵌合体（ORGATAC）人工调控细胞器稳态。这为治疗线粒体巨大症（megamitochondria）、ER应激相关代谢病等提供了新策略，例如通过靶向递送IDR-LIR模块清除病变细胞器。

这项研究改写了细胞器自噬的范式——膜锚定域仅决定定位特异性，而IDR才是片段化与降解的通用执行者。正如Maurizio Molinari团队强调的，这是"功能保守性战胜序列差异性"的典型案例，为理解细胞器演化与疾病治疗开辟了新途径。